APROVEL

SANOFI SYNTHELABO REC
(A).

Irbesartán

Aparato Circulatorio : Antihipertensivos

Composición: Comprimidos 150 mg: cada comprimido contiene: Irbesartán 150 mg. Excipientes c.s. Comprimidos 300 mg: cada comprimido contiene: Irbesartán 300 mg. Excipientes c.s. Descripción: Aprovel (irbesartan) es un antagonista no peptídico del receptor de la angiotensina II (subtipo AT1). Se encuentra disponible como comprimidos no ranurados de 150 y 300 mg para administración oral.
Acción Terapéutica: Antihipertensivo.
Indicaciones: Hipertensión: está indicado para el tratamiento de la hipertensión. Puede ser usado solo o en asociación con otros agentes antihipertensivos (como por ej.: diuréticos tiazídicos, bloqueadores beta-adrenérgicos, bloqueadores de los canales del calcio de acción prolongada).
Propiedades: Farmacología clínica: Mecanismo de acción: irbesartan es un antagonista específico no competitivo de los receptores de angiotensina II (subtipo AT1). La angiotensina II es una importante componente del sistema renina-angiotensina y participa en la fisiopatología de la hipertensión y de la homeostasis del sodio. Irbesartan no requiere de activación metabólica para lograr su efecto clínico. Irbesartan bloquea el potente efecto vasoconstrictor de la angiotensina II y la secreción de la aldosterona inducida por ésta, mediante antagonismo selectivo de sus receptores (subtipo AT1) que se encuentran localizados en la musculatura lisa vascular y en la corteza suprarrenal. No presenta actividad agonista sobre el receptor AT1; posee una afinidad mucho mayor (más de 8.500 veces superior) hacia el receptor AT1 que hacia el receptor AT2 (un receptor que no ha demostrado estar asociado con la homeostasis cardiovascular). Irbesartan no inhibe las enzimas involucradas en el sistema renina-angiotensina (renina, enzima convertidora de la angiotensina o ECA), ni afecta otros receptores de hormonas o canales iónicos involucrados en la regulación cardiovascular de la presión sanguínea y de la homeostasis del sodio. Irbesartan bloquea los receptores AT1 interrumpiendo la retroalimentación dentro del sistema renina-angiotensina, lo que produce un aumento en los niveles plasmáticos de la renina y de la angiotensina II. Las concentraciones plasmáticas de la aldosterona disminuyen después de la administración de irbesartan; sin embargo, los niveles de potasio no se alteran significativamente (aumento promedio de < 0.1 mEq/l) a las dosis recomendadas. Irbesartan no tiene efectos de consideración sobre los triglicéridos plasmáticos, el colesterol o la concentración de glucosa. No se produce ningún efecto sobre el ácido úrico sérico, ni sobre la excreción urinaria del ácido úrico. Propiedades farmacocinéticas: Irbesartan es un agente activo por vía oral y no necesita biotransformación para ser activo. Tras una administración oral, irbesartan se absorbe rápida y completamente. La biodisponibilidad oral absoluta de irbesartan es de 60-80%. Los alimentos no afectan su biodisponibilidad. La concentración plasmática máxima ocurre al cabo de 1.5-2 horas después de la administración oral. Irbesartan se une un 90% a las proteínas plasmáticas y presenta una muy escasa unión con los componentes celulares de la sangre. El volumen de distribución es de 53-93 l. En el plasma, el irbesartan sin cambios representa el 80-85% de la radiactividad circulante después de una administración oral o I.V. de irbesartan 14C. Se metaboliza en el hígado vía conjugación con el ácido glucurónico y por oxidación. El principal metabolito circulante es irbesartan glucurónido (aproximadamente 6%). Irbesartan sufre oxidación principalmente por la isoenzima CYP2C9 del citocromo P450; la isoenzima CYP3A4 prácticamente no tiene efecto sobre esta molécula. No es metabolizado por -ni induce o inhibe significativamente- la mayoría de las isoenzimas comúnmente asociadas con el metabolismo de los fármacos (por ej.: las isoenzimas CYP1A1, CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2D6 O CYP2E1). Irbesartan no induce ni inhibe la isoenzima CYP3A4. Irbesartan y sus metabolitos son excretados por la vía biliar y renal. Alrededor del 20% de la radiactividad administrada después de una dosis oral o I.V. de irbesartan 14C se recupera en la orina y el resto, en las heces. Menos del 2% de la dosis se excreta en la orina como irbesartan no modificado. La vida media de eliminación terminal (t½) del irbesartan es de 11-15 horas. El clearance total del organismo de irbesartan administrado por vía I.V. es de 157-176 ml/min, del cual 3.0-3.5 ml/min es clearance renal. Irbesartan presenta una farmacocinética lineal en el rango de las dosis terapéuticas. Las concentraciones de estado de equilibrio plasmáticas se alcanzan dentro de 3 días de iniciado un régimen de una dosis diaria. Se observa una limitada acumulación en el plasma (< 20%) al cabo de varias administraciones de una dosis diaria. En los sujetos hipertensos, mujeres y hombres: se observaron concentraciones plasmáticas más elevadas (11-44%) de irbesartan en las mujeres que en los hombres, aunque, después de múltiples dosis, no hubo diferencias entre mujeres y hombres respecto a la acumulación o a la vida media de eliminación. No se han observado diferencias en el efecto clínico relacionadas con el sexo. En los sujetos ancianos normotensos (mujeres y hombres) (65-80 años de edad), con función renal y hepática clínicamente normales, la AUC plasmática y las concentraciones plasmáticas máximas (Cmáx) de irbesartan son aproximadamente 20-50% mayores que las observadas en los sujetos más jóvenes (18-40 años). Independientemente de la edad, la vida media de eliminación es comparable. No se han observado diferencias significativas en el efecto clínico, relacionadas con la edad. En los sujetos normotensos blancos y negros, la AUC plasmática y el t½ de irbesartan son aproximadamente 20-25% más elevados en los negros que en los blancos; las concentraciones plasmáticas máximas (Cmáx) de irbesartan son esencialmente equivalentes. En los pacientes con insuficiencia renal (independiente del grado) y en hemodiálisis, la farmacocinética de irbesartan no se altera significativamente. Irbesartan no es removido por hemodiálisis. En los pacientes con insuficiencia hepática por cirrosis leve o moderada, la farmacocinética de irbesartan no se altera significativamente. Propiedades farmacodinámicas: el efecto hipotensor del irbesartan aparece después de la primera dosis, está sustancialmente presente dentro de 1-2 semanas, lográndose el efecto máximo al cabo de 4 a 6 semanas. En los estudios de seguimiento de largo plazo, se ha visto que el efecto del irbesartan se mantiene por más de 1 año. Dosificaciones de hasta 900 mg diarios, en 1 sola dosis, lograron disminuir la presión arterial en relación directa con la dosis. Dosis de 150-300 mg 1 vez al día, reducen la presión arterial, en posición supina o sentada, mínimo (24 horas después de la dosificación) en un promedio de 8-13/5-8 mmHg (sistólica/diastólica) más que el placebo. Los efectos mínimos son 60-70% de las correspondientes respuestas de peak diastólico y peak sistólico. Los efectos óptimos sobre la presión arterial de 24 horas se logran con una dosificación de 1 vez al día. La presión sanguínea baja en la misma medida tanto en la posición de pie como en la supina. Los efectos ortostáticos son infrecuentes pero, al igual que con los inhibidores de la ECA, pueden presentarse en pacientes con depleción de sodio y/o de volumen. Los efectos hipotensores del irbesartan y de los diuréticos tiazídicos son aditivos. En los pacientes no controlados adecuadamente solo con irbesartan, la adición a irbesartan de una dosis baja de hidroclotiazida (12.5 mg) 1 vez al día, resulta en una reducción más amplia de la presión sanguínea, de mínimo 7-10/3-6 mmHg (sistólica/diastólica) comparada a placebo. La eficacia de irbesartan no es afectada por el sexo o la edad. Al igual que con otros fármacos que actúan sobre el sistema renina-angiotensina, los pacientes negros presentan una respuesta notablemente menor a la monoterapia con irbesartan. Cuando irbesartan es administrado concomitantemente con bajas dosis de hidroclorotiazida (12.5 mg/día), la respuesta antihipertensiva de los pacientes negros se asemeja a la de los pacientes blancos. Después de la suspensión del irbesartan la presión sanguínea paulatinamente vuelve a sus niveles basales. No se ha observado hipertensión de rebote.
Posología: La dosis habitual de inicio y de mantención es de 150 mg 1 vez al día. Puede ser administrado con o sin alimentos. La terapia deberá ser ajustada según la respuesta de la presión sanguínea. Los pacientes que necesitan mayores reducciones de la presión requerirán de 1 dosis aumentada a 300 mg, 1 vez al día. Si no se logra un adecuado control solamente con Aprovel, entonces se podrá incorporar un diurético (por ej.: 12.5 mg de hidroclorotiazida al día) o algún otro antihipertensivo (por ej.: un bloqueador beta-adrenérgico o un bloqueador de los canales del calcio de acción prolongada). Pacientes con depleción de volumen intravascular: en los pacientes severamente depletados de volumen y/o de sodio tales como aquellos que han sido agresivamente tratados con diuréticos o con hemodiálisis, se deberá corregir tal situación antes de la administración de Aprovel, o se deberá considerar una dosis inicial más baja. Si no se logra controlar adecuadamente la presión arterial, la dosis puede ser aumentada. Pacientes ancianos y pacientes con insuficiencia renal o hepática: generalmente no es necesario reducir la dosis en los pacientes ancianos o en aquellos con insuficiencia renal (independientemente del grado) o hepática (de grado leve o moderado).
Efectos Colaterales: Ha sido evaluado en cuanto a su seguridad en aproximadamente 5.000 sujetos en los ensayos clínicos, incluyendo a 1.300 pacientes hipertensos que fueron tratados por más de 6 meses, y más de 400 pacientes cuyo tratamiento se prolongó por 1 año o más. Los efectos adversos de los pacientes que recibieron Aprovel fueron generalmente de carácter leve y transitorio, y no relacionados con la dosis. La incidencia de los eventos adversos no presentó relación alguna con la edad, el sexo o la raza. En los estudios clínicos controlados con placebo -que incluyeron a 1.965 pacientes tratados con irbesartan (duración promedio del tratamiento, entre 1 y 3 meses)- la tasa de suspensión del tratamiento debido a la aparición de algún evento adverso, ya sea clínico o de laboratorio, fue de 3.3% para los pacientes tratados con irbesartan, y 4.5% para los pacientes tratados con placebo (p=0.029). Los eventos adversos clínicos que posible o probablemente estén relacionados con el tratamiento, y los de relación dudosa, y que ocurrieron en al menos el 1% de los pacientes tratados con irbesartan o placebo en los ensayos controlados, se muestran en la tabla que sigue. Ver Tabla Otros eventos adversos clínicos posibles o probables, o de relación dudosa con el tratamiento, y que se presentaron con una incidencia de 0.5% a < 1% y que tuvieron una tasa similar o levemente mayor en los pacientes tratados con irbesartan comparado con el grupo que recibió placebo, incluyen: dolor torácico, tos, diarrea, dispepsia/pirosis, mareos (ortostáticos), disfunción sexual y taquicardia. Ninguno de estos efectos presentó diferencias estadísticamente significativas entre el grupo tratado con irbesartan y el grupo tratado con placebo. Anomalías de laboratorio: en los estudios clínicos controlados no aparecieron alteraciones en las pruebas de laboratorio clínicamente significativas. No es necesario efectuar un monitoreo especial de los parámetros de laboratorio en los pacientes con hipertensión esencial que son tratados con Aprovel.
Contraindicaciones: Está contraindicado en los pacientes que presentan hipersensibilidad al irbesartan o a cualquier componente de la formulación comercial.
Advertencias: Hipotensión. Pacientes con depleción de volumen: rara vez ha estado asociado con hipotensión en los pacientes hipertensos que no tienen otras patologías concomitantes. Es posible que se presente una hipotensión sintomática, como ocurre con los inhibidores de la ECA, en los pacientes con depleción de sodio y/o de volumen, tales como aquellos que han sido agresivamente tratados con diuréticos o con restricción del aporte de sodio, o que se encuentran en tratamiento con hemodiálisis. La depleción de volumen y/o de sodio deberá ser corregida antes de comenzar el tratamiento con irbesartan, o de otra forma deberá contemplarse una dosis inicial más baja. Morbilidad-Mortalidad fetal-neonatal: si bien no hay experiencia con el uso de Aprovel en mujeres embarazadas, se ha informado que la exposición in útero a los inhibidores de la ECA dados a mujeres embarazadas durante el segundo y tercer trimestre causan lesiones y muerte al feto en desarrollo. Por lo tanto, al igual que con cualquier otro fármaco que actúe directamente sobre el sistema renina-angiotensina-aldosterona, Aprovel no deberá ser administrado durante el embarazo. Si se detectara un embarazo durante un tratamiento, deberá ser suspendido lo antes posible.
Precauciones: Generales: como resultado de la inhibición del sistema renina-angiotensina-aldosterona, se pueden anticipar cambios en la función renal en individuos susceptibles. En los pacientes cuya función renal dependa de la actividad de este sistema (por ej.:pacientes hipertensos con estenosis de la arteria renal en uno o ambos riñones, o pacientes con insuficiencia cardíaca congestiva grave), se ha visto que el tratamiento con otros medicamentos que afecten dicho sistema ha estado asociado con oliguria y/o azotemia progresiva y -rara vez- con falla renal aguda y/o muerte. No se puede descartar la posibilidad de que ocurra un efecto similar cuando se administre un antagonista del receptor de la angiotensina II.Embarazo:Cuando se diagnostica un embarazo, Aprovel deberá ser suspendido tan pronto como sea posible. Lactancia: el irbesartan es excretado en la leche materna de ratas amamantando. No se sabe si irbesartan o sus metabolitos también son excretados en la leche humana. Se deberá tomar una decisión respecto de si se suspende la lactancia materna o el fármaco, considerando la importancia de Aprovel en el tratamiento de la madre y el potencial riesgo para el lactante. Uso geriátrico: entre los pacientes que recibieron irbesartan en los estudios clínicos, por lo general no se observaron diferencias en cuanto a la eficacia o la seguridad en los pacientes mayores (65 años o más) comparados con los más jóvenes. Uso pediátrico: no se ha establecido la eficacia y la seguridad de este medicamento en los pacientes pediátricos.
Interacciones Medicamentosas: Basado en datos obtenidos in vitro, no se esperaría que ocurrieran interacciones con fármacos cuyo metabolismo depende de las izoenzimas CYP1A1, CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2D6, CYP2E1 o CYP3A4 del citocromo P450. Irbesartan es principalmente metabolizado por la CYP2C9; sin embargo, durante los estudios clínicos de interacciones, no se observaron interacciones farmacodinámicas significativas cuando se coadministró irbesartan con la warfarina (fármaco metabolizado por la CYP2C9). Irbesartan no afecta la farmacocinética de la digoxina y la de irbesartan no es afectada por la administración concomitante de la nifedipina o de la hidroclorotiazida. En base a la experiencia acumulada por el uso de otros fármacos que afectan el sistema renina-angiotensina, la asociación con diuréticos ahorradores de potasio, suplementos de potasio o sustitutos de la sal que contengan potasio puede llevar a aumento del potasio sérico. Carcinogénesis-Mutagénesis-Alteración de la fertilidad y toxicidad fetal: no se encontraron evidencias de carcinogenicidad cuando se administró por un período de 2 años irbesartan a ratas en dosis de hasta 500/1000 mg/kg/día (machos/hembras, respectivamente) y a ratones en dosis de 1000 mg/kg/día. Estas dosis representaron una exposición sistémica 4-25 veces (en las ratas) y 4-6 veces (en los ratones) superior a la que se da en los humanos tratados con 300 mg al día. Irbesartan no fue mutagénico en una batería de tests in vitro (Ames microbial test, rat hepatocyte DNA repair test, V79 mammalian-cell forward gene-mutation assay). Los resultados de varios tests sobre la inducción de aberraciones cromosómicas por parte de irbesartan fueron negativos (in vitro: human lymphocyte assay; in vivo: mouse micronucleus study). La fertilidad y la capacidad de reproducción de las ratas hembras y machos no se vio afectada en los estudios realizados, aún en las dosis orales de irbesartan que causan alguna toxicidad parental (hasta 650 mg/kg/día). No se observaron efectos significativos en el número de cuerpos lúteos, implantes o fetos vivos. El irbesartan no afectó la sobrevida, el desarrollo o la reproducción de la progenie. En dosis de 50 mg/kg/día o mayores, se notaron algunos efectos transitorios (aumento de las cavidades de la pelvis renal, hidroureter o edema subcutáneo) en los fetos de rata, todos los cuales desaparecieron después del nacimiento. En los conejos que recibieron 30 mg/kg/día, se observó mortalidad materna, abortos y resorción fetal precoz. No se observaron efectos teratogénicos en las ratas ni en los conejos.
Sobredosificación: La experiencia que se tiene en adultos expuestos a dosis de hasta 900 mg/día por 8 semanas no reveló signos de toxicidad. No existe información específica sobre el tratamiento de una intoxicación con Aprovel. El paciente deberá ser estrechamente monitoreado y el tratamiento deberá ser sintomático y de apoyo. Algunas medidas que han sido sugeridas incluyen la inducción de la emesis y/o el lavado gástrico. Irbesartan no puede ser eliminado del organismo mediante la hemodiálisis.
Conservación: Almacenar a temperaturas entre 15-30º C. Evitar una exposición prolongada a temperaturas superiores a los 30º C.
Presentaciones: Comprimidos 150 mg: envases conteniendo 14 y 28 comprimidos. Comprimidos 300 mg: envase conteniendo 14 comprimidos. (A): Aprobado por el ISP.