LIPITOR

PFIZER

Atorvastatina

Metabolismo : Hipolipemiantes Hipocolesterolemiantes

Composición: Comprimidos 10 mg: cada comprimido recubierto para la administración oral contiene: Atorvastatina Cálcica 10 mg. Excipientes: Carbonato de Calcio; Celulosa Microcristalina; Estearato de Magnesio; Croscarmelosa Sódica; Polisorbato 80; Hidroxipropilcelulosa; Lactosa; Opadryl Blanco YS-1-7040; Emulsión Médica AF; Cera de Candelilla. Comprimidos 20 mg: cada comprimido recubierto para la administración oral contiene: Atorvastatina Cálcica 20 mg. Excipientes: Carbonato de Calcio; Celulosa Microcristalina; Estearato de Magnesio; Croscarmelosa Sódica; Polisorbato 80; Hidroxipropilcelulosa; Lactosa; Opadryl Blanco YS-1-7040; Emulsión Médica AF; Cera de Candelilla. Descripción: Clasificación terapéutica: la atorvastatina es un agente sintético reductor de lípidos, que inhibe la 3-hidroxi-3-metilglutani-coenzima A (HMG-CoA) reductasa. Esta enzima cataliza la conversión de la HMG-CoA a mevalonato, uno de los pasos primarios en la biosíntesis del colesterol que limita su tasa. Origen y química del principio activo: la atorvastatina cálcica es un polvo cristalino color blanco transparente, prácticamente insoluble en soluciones acuosas con un pH 4 o menor. Es muy poco soluble en agua destilada, en buffer de fosfato de pH 7.4 y acetonitrilo, levemente soluble en etanol y soluble en metanol. Nombre químico: ácido [R-(R*,R*)]-2-(4-fluorofenil) beta, delta-dihidroxi-5-(1-metiletil)-3-fenil-4 -[(fenil-amino)carbonil]-1-pirrol-1heptanoico sal cálcica (2:1) trihidrato CAS 134523-03-8. Fórmula empírica estructural: la fórmula empírica de la atorvastastina cálcica es (C33H34FN2O5)2 Ca.3H2O y su peso molecular es de 1209.42. Mecanismo de acción: atorvastatina es un inhibidor selectivo y competitivo de la HMG-CoA reductasa de la enzima de limitación de la tasa reponsable de la conversión de 3-hidroxi-3metil-glutaril-coenzima A en mevalonato, precursor de los esteroles entre los que se incluye el colesterol. Los triglicéridos y el colesterol en el hígado son incorporados en el VLDL y liberados hacia el plasma para su entrega a los tejidos periféricos. La lipoproteína de baja densidad (LDL) se forma a partir de VLDL y es catabolizada principamente a través de su gran afinidad con el receptor LDL. Atorvastatina reduce los niveles de colesterol y lipoproteínas en el plasma a través de la inhibición de la HMG-Co A reductasa y la síntesis de colesterol en el hígado, y a través del aumento del número de receptores hepáticos para LDL en la superficie celular para un aumento de la ingesta y catabolismo de LDL. Atorvastatina reduce la producción de LDL y el número de partículas de LDL. Atorvastatina produce un aumento profundo y sostenido de la actividad del receptor de LDL junto con un cambio benéfico en la calidad de las partículas de LDL circulantes. Es efectiva en la reducción de LDL en pacientes con hipercolesterolemia familiar homocigota, población que normalmente, no ha respondido al tratamiento de reducción de lípidos. En un estudio de respuestas a la dosis, atorvastatna redujo C total (30%-46%), LDL-C (41%-61%), apolipoproteína-B (34%-50%) y triglicéridos (14%-33%), al mismo tiempo que produjo aumentos variables en HDL-C y apolipoproteína A. Estos resultados son similares en pacientes con hipercolesterolemia familiar heterocigota, formas no familiares de hipercolesterolemia e hiperlipidemia mixta, incluyendo pacientes con diabetes mellitus no insulindependiente.
Indicaciones: Lipitor (atorvastatina) está indicado como un adjunto a la dieta para reducir los niveles elevados de CT, C-LDL, apoB y de TG en los pacientes con hipercolesterolemia primaria (heterocigótica familiar y no familiar) y dislipidemia mixta. Una característica muy particular de Lipitor es su indicación para la reducción de los niveles del CT y C-LDL en los pacientes con hipercolesterolemia homocigótica familiar.
Propiedades: Farmacocinética: Absorción: atorvastatina es absorbida rápidamente luego de su administración oral; las concentraciones plasmáticas máximas se producen en 1 ó 2 horas. El grado de absorción y las concentraciones plasmáticas de atorvastatina aumentan en proporción a la dosis de atorvastatina. Las tabletas de atorvastatina son entre 95 y 99% disponibles biológicamente, en comparación con las soluciones. La biodisponibilidad absoluta de la atorvastatina es de aproximadamente 12% y la disponibilidad sistémica de actividad inhibidora de la HMG-CoA reductasa es de aproximadamente 30%. Esta baja disponibilidad sistémica es atribuida al clearance presistémico de la mucosa gastrointestinal y/o al metabolismo hepático firtspass. Aunque los alimentos reducen la tasa y grado de absorción de la droga en aproximadamente 25% y 9%, respectivamente, al ser evaluado por Cmax y AUC la reducción de LDL-C es similar, ya sea que la atorvastatina sea admnistrada con o sin alimentos. Las concentraciones plasmáticas son menores (aproximadamente 30% para Cmax y AUC) luego de la administración verspertina de la droga, en comparación con la administración matutina. Sin embargo la reducción de LDL-C es la misma en cualquier momento del día en que se administre la droga (véase Posología). Distribución: el volumen medio de distribución de atorvastatina es de aproximadamente 565 litros. Atorvastatina se une en un ³ 98% a las proteínas plasmáticas. Una proporción sangre/plasma de aproximadamente 0.25 indica una baja penetración de la droga en los eritrocitos. Metabolismo: atorvastatina es, en gran medida, metabolizada a derivados orto- y parahidrolixados y diversos productos de la betaoxidación. La inhibición in vitro de la HMG-CoA reductasa por metabolitos orto- y parahidrolixados es equivalente a aquella producida por atorvastatina. Aproximadamente el 70% de la actividad inhibidora circulante para la HMG-CoA reductasa se atribuye a metabolitos activos. Los estudios in vitro sugieren la importancia del metabolismo de atorvastatina por el citocromo hepático P450 3A4, lo que concuerda con el aumento de las concentraciones plasmáticas de atorvastatina en humanos luego de la coadministración de eritromicina, conocido inhibidor de esta isoenzima (Véase Precauciones, Interacciones Medicamentosas). En animales, el metabolito orto-hidroxi experimenta una glucuronización posterior. Excreción: atorvastatina y sus metabolitos son eliminados, principalmente, en bilis luego del metabolismo hepático y/o extrahepático; sin embargo, al parecer la droga no experimenta una recirculación enterohepática. El promedio plasmático de vida media de eliminación de atorvastatina en humanos es aproximadamente 14 horas pero la vida media de la actividad inhibidora para HMG-CoA reductasa es de 20 a 30 horas debido a la contribución de los metabolitos activos. Menos de 2% de una dosis de atorvastatina es recuperada en la orina luego de la administración oral. Farmacodinámica: atorvastatina y sus metabolitos son farmacológicamente activos en los seres humanos. El principal lugar de acción de atorvastatina es el hígado, que es el sitio principal de la síntesis del colesterol y del clearance de LDL. La reducción de LDL-C se correlaciona más con la dosis de la droga que con la concentración sistémica de la misma. La individualización de la dosis de la droga debería estar basada en la respuesta terapéutica. (Véase Posología). Poblaciones Especiales: Geriátrica: las concentraciones plasmáticas de atorvastatina son más altas (aproximadamente 40% para Cmax y 30% para AUC) en sujetos ancianos sanos que en adultos jóvenes. Los efectos de los lípidos son comparables a los observados en poblaciones de pacientes más jóvenes con dosis iguales de atorvastatina. Pediátrica: no se han llevado a cabo estudios farmacocinéticos en pacientes pediátricos. Género: las concentraciones plasmáticas de atorvastatina difieren en hombres y mujeres (aproximadamente 20% más altas para Cmax y 10% menores para AUC, en estas últimas). Sin embargo, no existen diferencias clínicas importantes respecto de los efectos de los lípidos en hombres y mujeres. Insuficiencia renal: la enfermedad renal no influye en las concentraciones plasmáticas o en efectos de atorvastatina sobre los lípidos. Por ello, no es necesario realizar ajuste de la dosis en pacientes con disfunción renal (véase Posología). Hemodiálisis: si bien no se han realizado estudios en pacientes con enfermedad renal terminal, no es de esperarse que la hemodiálisis aumente en forma importante el clearance de atorvastatina debido a que la droga se une muy firmemente a las proteínas plasmáticas. Insuficiencia hepática: las concentraciones plasmáticas de atorvastatina aumentan de manera importante (aproximadamente 16 veces en Cmax y 11 veces en AUC) en pacientes alcohólicos con enfermedad hepática crónica (Childs-Pugh B.) (Véase Contraindicaciones).
Posología: Antes de recibir atorvastatina el paciente debería ser sometido a una dieta normal de reducción del colesterol y debería continuar con esta dieta durante el tratamiento con la droga. La dosis inicial normal es de 10 mg una vez al día. La dosis debería ser individualizada de acuerdo a los niveles de base de LDL-C, el objetivo de la terapia y la respuesta del paciente. El ajuste de la dosis debería realizarse a intervalos de 4 semanas o más. La dosis máxima es de 80 mg/día. Las dosis pueden ser proporcionadas en cualquier momento del día con o sin alimentos. Hipercolesterolemia primaria e hiperlipidemia combinada (Mixta). La mayoría de los pacientes son controlados con 10 mg de atorvastatina una vez al día. En dos semanas, se obtiene una respuesta evidente y la respuesta máxima se alcanza, normalmente, dentro de cuatro semanas. La respuesta se mantiene durante la terapia crónica. Las siguientes pautas de tratamiento pueden ser utilizadas para establecer los objetivos del tratamiento: Ver Tabla Enfermedad coronaria cardíaca o enfermedad vascular periférica (incluyendo enfermedad de la arteria carótida sintomática). Otros factores de riesgo para enfermedad coronaria incluyen: edad (hombres: ³ 45 años, mujeres: ³ 55 años o menopausia prematura sin terapia de reemplazo de estrógenos); historial familiar de enfermedad coronaria prematura; consumo de cigarrillos; hipertensión; confirmación de la HDL-C < 35 mg/dl (<0.91 mmol/L); y diabetes mellitus. Se debe restar un factor de riesgo si la HDL-C es ³ 60 mg/dl ( ³ 1.6 mmol/dl). En pacientes con enfermedad coronaria con niveles de LDL-C de 100 a 129 mg/dl, el médico debería hacer uso del juicio clínico para decidir si se puede iniciar el tratamiento con la droga.Hipercolesterolemia familiar homocigota: Adultos: en un estudio de uso compasivo en pacientes con hipercolesterolemia familiar homocigota, la mayoría de los pacientes respondieron a 80 mg de atorvastatina con una reducción mayor a 15% en LDL-C (18% - 45%). Niños: la experiencia de tratamiento en una población pediátrica es limitada (con dosis de atorvastatina de hasta 80 mg/día). Dosis en pacientes con insuficiencia renal: la enfermedad renal no influye en las concentraciones plasmáticas o en las reducciones de LDL-C de la atorvastatina; por ello, no se requiere ajuste de la dosis. Uso geriátrico: la eficacia y seguridad en pacientes de más edad (70 años o más) que utilizan las dosis recomendadas son similares a las de la población en general.
Efectos Colaterales: En general, atorvastatina es bien tolerada. Normalmente las reacciones adversas son leves o transitorias. Menos de 2% de los pacientes fueron retirados de las pruebas clínicas debido a efectos colaterales atribuibles a la atorvastatina. Los efectos adversos más frecuentes ( ³ 1%) asociados a la terapia con atorvastatina, en pacientes que participaban de estudios clínicos controlados fueron: constipación, flatulencia, dispepsia, dolor abdominal, dolor de cabeza, náuseas, mialgia, astenia, diarrea e insomnio. Se ha informado de los siguientes efectos adversos en las pruebas clínicas con atorvastatina: calambres, miositis, miopatía, parestesia, neuropatía periférica, pancreatitis, hepatitis, ictericia colestácica, anorexia, vómitos, alopecia, prurito, rash, impotencia, hiperglicemia e hipoglicemia. No todos los efectos que aparecen en esta lista necesariamente se asocian a la terapia con atorvastatina.
Contraindicaciones: Atorvastatina está contraindicada en pacientes hipersensibles a cualquier componente de este medicamento, aquellos que presentan una enfermedad hepática activa o elevaciones persistentes inexplicadas de las transaminasas en el suero, que excedan en tres veces el límite superior normal, que estén embarazadas, sean madres lactantes o sean mujeres potencialmente fértiles que no utilicen medidas contraceptivas adecuadas. Atorvastatina debería ser administrada a mujeres en edad fértil sólo cuando dichas pacientes tengan una escasa probabilidad de concebir y se les haya informado acerca de los potenciales peligros para el feto.
Advertencias: Efectos Hepáticos: al igual que con otros agentes de la misma clase que disminuyen el nivel de lípidos, se ha informado acerca de elevacioens moderadas ( ³ 3 x límite superior normal de (ULN)) de las transaminasas en el suero luego de la terapia con atorvastatina. En pruebas clínicas, < 1% de los pacientes que recibieron atorvastatina mostraron aumentos persistentes de transaminasas en suero > 3 x ULN. En general, estos aumentos no iban asociados a ictericia u otros signos o síntomas clínicos. Al reducir la dosis de atorvastatina , o al interrumpir o discontinuar el tratamiento, los niveles de transaminasas volvieron a aquellos antes del tratamiento. La mayoría de los pacientes continuaron el tratamiento con una dosis reducida de atorvastatina sin secuelas. Se deberían realizar pruebas de función hepática antes de iniciar el tratamiento y en forma periódica desde ese momento. Aquellos pacientes que desarrollen cualquier signo o síntoma que sugiera daño hepático deberían ser monitoreados hasta solucionar la o las anormalidades. Si persiste un aumento de ALT o AST mayor a tres veces el límite normal superior, se recomienda la reducción de la dosis o el retiro del tratamiento con atorvastatina. Atorvastatina debería ser utilizada con precaución en pacientes que consumen cantidades importantes de alcohol y/o tienen un historial de enfermedad hepática. La enfermedad hepática activa o las elevaciones persistentes no explicadas de las transaminasas son contraindicaciones para el uso de atorvastatina. (Véase Contraindicaciones). Efectos sobre los músculos esqueléticos: se ha informado de la aparición de mialgia en pacientes tratados con atorvastatina (véase Efectos Colaterales). Debería considerarse la miopatía, definida como dolor muscular o debilidad muscular en conjunto con aumentos en los valores de creatinina fosfoquinasa (CPK) > 10 x ULN, en cualquier paciente que presente mialgias difusas, sensibilidad o debilidad, en especial si van acompañados de malestares y fiebre. Se debería discontinuar la terapia con atorvastatina en caso de niveles marcados de aumento de CPK o si se diagnostica o sospecha de una miopatía. El riesgo de miopatías durante el tratamiento con otras drogas de esta clase aumenta con la administración conjunta de ciclosporina, derivados de ácidos fíbricos, eritromicina, niacina o antimicóticos azoles. Aquellos médicos que consideren la terapia combinada de atorvastatina y derivados de ácidos fíbricos, eritromicina, drogas inmuno depresoras, antimicóticos azoles, o dosis reductoras de lípidos de niacina, deberían ponderar cuidadosamente los beneficios y riesgos potenciales y monitorear a los pacientes respecto de cualquier signo o síntoma de dolor, sensibilidad o debilidad muscular, en especial durante los primeros meses de terapia y durante períodos de aumento de la dosificación de cualquiera de estas drogas. En tales situaciones se debe considerar la realización de determinaciones periódicas de creatinina fosfoquinasa (CPK), pero no existe seguridad de que este monitoreo evite la ocurrencia de miopatías severas. (Véase Precauciones e Interacciones Medicamentosas). Se debería discontinuar o retirar temporalmente la terapia con atorvastatina en cualquier paciente que presente una condición aguda y grave que sugiera una miopatía, o que presente un factor de riesgo que lo predisponga al desarrollo de paro renal secundario o una rabdomiolisis (por ej.: infección aguda grave, hipotensión, cirugía mayor, trauma, desórdenes metabólicos, endocrinos o de electrolitos, y crisis no controladas).
Precauciones: Generalidades: antes de instituir la terapia con atorvastatina, se debe intentar controlar la hipercolesterolemia mediante una dieta apropiada, ejercicios y reducción de peso en los pacientes obesos, y se debe tratar los problemas médicos subyacentes. (Véase Indicaciones y Posología). Atorvastatina puede provocar una elevación de los niveles de creatinina fosfoquinasa y transaminasas, (Véase Precauciones y Efectos Colaterales). Información al paciente: se debe aconsejar a los pacientes que informen de inmediato de dolor, sensibilidad o debilidad muscular inexplicable, en especial si va acompañada de malestares y fiebre. Carcinogénesis, mutagénesis, deterioro de la fertilidad: atorvastatina no fue cancerígena en ratas. La dosis máxima utilizada fue 63 veces mayor que la dosis más alta para seres humanos (80 mg/día) sobre una base mg/kg y 8 a 16 veces mayor sobre la base de los valores AUC (0-24). En un estudio de 2 años en ratas, la incidencia de adenomas hepatocelulares en machos y de carcinomas hepatocelulares en hembras aumentó a la dosis máxima utilizada, que fue 250 veces mayor que la dosis más alta para seres humanos sobre una base de mg/kg de peso corporal. La exposición sistémica fue de 6 a 11 veces mayor sobre la base de AUC (0-24). Todas las demás drogas químicamente similares en esta clase han inducido tumores tanto en ratones como en ratas a múltiplos de 12 a 125 veces su dosis clínica recomendada más alta, sobre una base de mg/kg de peso corporal. Ni en cuatro pruebas in vitro ni en una prueba in vivo con y sin activación metabólica se demostró que la atorvastatina tuviera un potencial mutagénico o clastogénico. Fue negativa en la prueba de Ames con Salmonella typhimurium y Escherichia coli, y en el ensayo de mutación avanzada de HGPRT in vitro en células pulmonares de conejillos de indias. Atorvastatina no prudujo aumentos importantes en cuanto a aberraciones cromosómicas en el ensayo in vitro con células pulmonares de conejillos de indias y fue negativa en la prueba in vivo en micronúcleos de ratones. No se observó efectos adversos sobre la fertilidad y la reproducción en las ratas macho a las cuales se había administrado dosis de hasta 175 mg/kg/día o en ratass hembras a las cuales se había administrado dosis de hasta 225 mg/kg/día. Estas dosis corresponden a 100 a 400 veces la dosis máxima recomendada en seres humanos sobres una base de mg/kg. La atorvastatina no ocasionó efectos adversos sobre los parámetros espermáticos o de semen, ni sobre la histología de los órganos reproductivos en perros a los cuales se había administrado dosis de 10, 40 o 120 mg/kg durante dos años.Utilización durante el embarazo o en madres que amamantan: atorvastatina está contraindicado en el embarazo y durante el amamantamiento. Las mujeres con potencial de procrear deberían utilizar métodos contraceptivos adecuados. Atorvastatina debería ser administrada a mujeres en edad de concebir sólo cuando es muy poco probable que tales pacientes se embaracen y siempre que hayan sido informadas de los riesgos potencialess para el feto. No se sabe si la droga es excretada a través de la leche humana. Debido al potencial de reacciones adversas en niños que se amamantan, aquellas mujeres que toman atorvastatina no deberían amamantar (Véase Contraindicaciones). Uso pediátrico: la experiencia en cuanto a tratamiento en una población pediátrica se limita a dosis de hasta 80 mg/día durante 1año en pacientes con hipercolesterolemia familiar homocigota. En estos pacientes, no se informó de anormalidades clínicas o bioquímicas.
Interacciones Medicamentosas: El riesgo de miopatía durante el tratamiento con otras drogas de esta clase aumenta con la administración conjunta de ciclosporina, derivados de ácido fíbrico, eritromicina, antimicóticos azoles o niacina (Véase Precauciones). Antiácidos: la coadministración de atorvastatina con una suspensión antiácida oral que contenga hidróxido de magnesio y aluminio, disminuye las concentraciones plasmáticas de atorvastatina en aproximadamente 35%; sin embargo, la reducción de LDL-C no se ve alterada. Antipirina: debido a que la atorvastatina no afecta la farmacocinética de la antipirina, no se espera que haya interacciones con otras drogas que sean metabolizadas vía las mismas isozimas citocromas. Colestiramina: las concentraciones plasmáticas de atorvastatina son menores (aproximadamente 25%) cuando se administra colestiramina con atorvastatina. Sin embargo, los efectos sobre los lípidos fueron mayores al coadministrar ambas drogas que cuando son administradas en forma separada. Digoxina: la coadministración de dosis múltiples de atorvastatina y digoxina aumenta las concentaciones plasmáticas estables de digoxina en aproximadamente 20%. Los pacientes a los cuales se les administre digoxina deben ser monitoreados en forma apropiada. Eritromicina: en individuos sanos, la coadministración de eritromicina (500 mg 4 veces al día), es un conocido inhibidor del citocromo P450 3A4, lo que se asocia con elevadas concentraciones de atorvastatina. Anticonceptivos orales: la coadministración de un contraceptivo oral que contenga noretindrona y etinilestradiol aumenta los valores AUC para noretindrona y el etinilestradiol en aproximadamente 30% y 20%. Se deben considerar estos aumentos al seleccionar un contraceptivo oral en una mujer a la cual se le administra atorvastatina. Se realizaron estudios de interacción de la atorvastatina con la warfarina y la cimetidina, y no se observaron diferencias clínicas significativas. Otra terapia concomitante: en estudios clínicos, se utilizó atorvastatina concomitante con agentes antihipertensores y terapia de reemplazo de estrógenos sin que se obtuviera evidencia de interacciones adversas significativas. No se han realizado estudios de interacción con agentes específicos.
Sobredosificación: No existe tratamiento específico para la sobredosis con atorvastatina. Si se produjera una sobredosis, el paciente debería ser tratado sintomáticamente y se deberían iniciar acciones de apoyo, según fuera necesario. Debido a la estrecha unión de la droga con las proteínas plasmáticas, no es de esperarse que la hemodiálisis aumente de manera importante el clearance de atorvastatina.
Conservación: Se recomienda almacenar a una temperatura controlada de 20º a 25º C (68ºF a 77ºF).
Presentaciones: Comprimidos 10 mg: envases conteniendo 10 y 30 comprimidos. Comprimidos 20 mg: envases conteniendo 10 y 30 comprimidos.