EVISTA

ELI LILLY

Raloxifeno

Metabolismo : Metabolismo Oseo

Composición: Cada comprimido recubierto contiene: Clorhidrato de Raloxifeno (equivalente a 56 mg de raloxifeno base) 60 mg.
Indicaciones: Está indicado para el tratamiento y la prevención de la osteoporosis en mujeres post-menopáusicas. La incidencia de fracturas vertebrales se reduce significativamente. Aunque la reducción en la incidencia de fracturas no vertebrales no es significativa, el riesgo de una fractura no vertebral disminuye conforme aumenta la exposición a Evista. En el momento de elegir entre EVISTA u otros tratamientos para una mujer post-menopáusica concreta, hay que tener en cuenta los síntomas de la menopausia, los efectos sobre el tejido mamario y los riesgos y beneficios cardiovasculares.
Propiedades: Propiedades farmacodinámicas: Grupo farmacoterapéutico: moduladores selectivos del receptor estrogénico (SERM). Código ATC: pendiente. Como modulador selectivo del receptor estrogénico (SERM), el raloxifeno tiene actividad selectiva agonista o antagonista sobre los tejidos que responden a estrógeno. Actúa como agonista en hueso y parcialmente sobre el metabolismo del colesterol (descenso en el colesterol total y LDL) pero no en el hipotálamo o sobre los tejidos uterino o mamario. Al igual que los estrógenos, los efectos biológicos de raloxifeno están mediados por su unión de alta afinidad a los receptores estrogénicos y por la regulación de la expresión génica. Esta unión provoca la expresión diferencial de múltiples genes regulados por estrógenos en diferentes tejidos. Datos recientes sugieren que el receptor estrogénico puede regular la expresión génica mediante, al menos, dos vías diferentes, que son ligando tejido y/o gen específicas. Efectos sobre el esqueleto: el descenso en los niveles de estrógenos que se produce en la menopausia conlleva un aumento acusado de la resorción ósea, pérdida ósea y riesgo de fracturas. La pérdida de hueso es particularmente rápida durante los primeros diez años tras la menopausia, cuando el incremento compensatorio en la formación ósea no es suficiente para restablecer las pérdidas por resorción. Otros factores de riesgo que pueden producir osteoporosis son la menopausia precoz, osteopenia ( al menos una desviación estándar por debajo del pico de masa ósea), complexión delgada, origen étnico caucásico o asiático e historia familiar de osteoporosis. Los tratamientos sustitutivos generalmente revierten la excesiva resorción ósea. En mujeres post-menopáusicas, Evista reduce la incidencia de fracturas, preserva la masa ósea e incrementa la densidad mineral ósea. Incidencia de fracturas. En un estudio en 7.705 mujeres post-menopáusicas, con una media de edad de 66 años y con osteoporosis o con osteoporosis y una fractura existente, el tratamiento con Evista durante 3 años, redujo la incidencia de fracturas vertebrales en un 55% (RR 0,45; IC 0,29-0,71; p<0.001) y en un 30% (RR 0.70; IC 0.56-0.86; p<0.001) respectivamente. La incidencia de fracturas no vertebrales también disminuyó conforme mayor fue la duración de exposición a Evista en comparación con placebo, aunque sin ser estadísticamente significativa. Densidad mineral ósea (DMO): la eficacia de Evista, administrado diariamente en mujeres post-menopáusicas de hasta 60 años, con o sin útero, fue establecida tras un período de tratamiento de dos años. Estas mujeres eran post-menopáusicas desde hacía entre 2 y 8 años. Se realizaron 3 ensayos clínicos con 1.764 mujeres post-menopáusicas a las que se administró Evista o placebo. En uno de los ensayos las mujeres habían sido previamente histerectomizadas. Evista incrementó significativamente la densidad ósea de la cadera y de la columna así como la masa mineral corporal total comparado con placebo. Este incremento de la densidad mineral ósea fue generalmente del 2% en comparación con placebo. Se observó un incremento similar de la densidad mineral ósea en la población de tratamiento. En los estudios de prevención el porcentaje de mujeres en tratamiento con raloxifeno, que experimentaron incrementos o descensos en la DMO fue el siguiente: en la columna vertebral hubo un descenso en el 37% y un incremento en el 63%; en la cadera hubo un descenso en el 29% y un incremento en el 71%. Cinética del calcio: Evista y los estrógenos inciden de forma similar en la reconstrucción ósea y en el metabolismo del calcio. Evista se asocia a una disminución de la resorción ósea y a un balance positivo de calcio de 60 mg/día debido fundamentalmente a la disminución de las pérdidas urinarias de calcio. Histomorfometría (calidad ósea): en un estudio comparativo de Evista con estrógenos se observó que el hueso de pacientes tratadas con ambos medicamentos era histológicamente normal, sin evidencia de defectos de mineralización, huesos plexiformes ni fibrosis medular. El raloxifeno disminuye la resorción ósea y retorna el recambio óseo a los rangos premenopáusicos. Estos efectos en el hueso son manifestados como reducción en los niveles séricos y urinarios de marcadores de recambio óseo, disminución en la resorción ósea basándose en estudios de cinética de calcio radiomarcado, incremento de la densidad mineral ósea y disminución en la incidencia de fracturas. Efectos sobre el metabolismo lipídico y el riesgo cardiovascular: los ensayos clínicos han demostrado que una dosis diaria de 60 mg de EVISTA disminuye significativamente el colesterol total (3 a 6%) y el LDL-colesterol (4 a 10%). Las mujeres con los niveles basales de colesterol más alto mostraron las mayores disminuciones. Las concentraciones de HDL-colesterol y triglicéridos no se modificaron significativamente. Después de 3 años de tratamiento, Evista redujo el fibrinógeno (6.71%). En el estudio de tratamiento de la osteoporosis, en comparación con placebo, un número significativamente menor de mujeres que recibieron EVISTA requirió iniciar tratamiento hipolipemiante. El riesgo relativo de episodios tromboembólicos venosos, observado durante el tratamiento con raloxifeno, fue de 2.03 (IC 1.13-3.64) en comparación con placebo y de 1.0 (IC 0.3-6.2) en comparación con estrógenos o terapia hormonal sustitutiva. El mayor riesgo de un evento tromboembólico se observó en los primeros 4 meses de tratamiento. Efectos sobre el endometrio: en los ensayos clínicos, Evista no estimula el endometrio post-menopáusico. En comparación con placebo el raloxifeno no se asoció a manchado, sangrado o hiperplasia endometrial. Se han evaluado cerca de 3.000 ecografías transvaginales realizadas a 831 mujeres en todos los grupos. Se observó que no existían diferencias en el grosor del endometrio de las mujeres tratadas con raloxifeno en comparación con las tratadas con placebo. Después de 3 años de tratamiento, se observó, mediante ecografía transvaginal, un incremento en el grosor endometrial igual o superior a 5 mm en un 1.9% de las 211 mujeres tratadas con 60 mg/día de raloxifeno, en comparación con un 1.8% de las 219 mujeres que recibieron placebo. Tampoco se observaron diferencias en la incidencia de sangrado uterino entre los grupos tratados con raloxifeno y placebo. Las biopsias del endometrio tomadas tras 6 meses de tratamiento con 60 mg/día de Evista, mostraron que no se produjo proliferación endometrial en ninguna de las pacientes. Además, en un estudio en el que se administró 2,5 veces la dosis diaria recomendada de Evista, no se observó ni proliferación endometrial ni incremento en el volumen uterino. En el estudio de tratamiento de la osteoporosis, se evaluó en forma anual el grosor endometrial en un subgrupo de la población de estudio (1.781 pacientes) por 3 años. Las mediciones del grosor endometrial en las mujeres tratadas con Evista no fueron distintas de las mediciones basales después de 3 años de tratamiento. No hubo diferencia entre las mujeres tratadas con Evista y placebo respecto a la incidencia de sangrado (manchado) o descarga vaginal. Un menor número de mujeres que recibieron Evista en comparación con placebo requirió cirugía para prolapso uterino. Después de 3 años el raloxifeno no incrementó el riesgo de cáncer de endometrio u ovario. Efectos sobre el tejido mamario: Evista no estimula el tejido mamario. En todos los ensayos clínicos controlados con placebo, Evista fue indistinguible de placebo con respecto a la frecuencia y severidad de los síntomas relacionados con la mama (hinchazón, sensibilidad y mastodinia). El análisis de los ensayos clínicos con Evista, en los que participaron más de 12.000 pacientes, la mayoría de las cuales llevaba al menos 42 meses en tratamiento, demostró que el riesgo relativo de nuevos cánceres de mama fue significativamente inferior (reducción del 64% riesgo relativo 0.36; IC 0.20-0.65) en las mujeres tratadas con Evista que en las mujeres post-menopáusicas tratadas con placebo. En general, el riesgo de cáncer de mama invasivo receptores estrogénicos (RE) positivo se redujo en 80% (RR 0.20; IC 0.08-0.41). Evista no tuvo ningún efecto en el riesgo de cáncer de mama RE negativo. Estos resultados respaldan la conclusión de que el raloxifeno no tiene actividad agonista estrogénica intrínseca sobre el tejido mamario. Propiedades farmacocinéticas: Absorción: el raloxifeno se absorbe rápidamente tras su administración oral. Se absorbe aproximadamente el 60% de una dosis oral. Presenta una extensa glucuronización presistémica. La biodisponibilidad absoluta de raloxifeno es del 2%. Tanto el tiempo para alcanzar el pico de concentración plasmática como la biodisponibilidad dependen de la interconversión sistémica y del ciclo enterohepático de raloxifeno y de sus metabolitos glucuronizados. Distribución: el raloxifeno se distribuye ampliamente en el organismo. El volumen de distribución no depende de la dosis. El raloxifeno circula altamente ligado a proteínas plasmáticas (98-99%). Metabolismo: el raloxifeno experimenta un importante efecto de primer paso con formación de conjugados glucurónidos: raloxifeno-4'-glucurónido, raloxifeno-6-glucurónido, raloxifeno-4',6-glucurónido. No se ha encontrado ningún otro metabolito. El raloxifeno representa menos del 1% de la suma de las concentraciones de raloxifeno y sus metabolitos glucuronizados. Los niveles de raloxifeno se mantienen merced al ciclo enterohepático, dando como resultado una vida media en plasma de 27.7 horas. Se puede predecir la farmacocinética de dosis múltiples de raloxifeno a partir de los resultados con dosis orales únicas. El incremento de las dosis de raloxifeno produce aumento proporcional ligeramente inferior en el área bajo la curva de su concentración plasmática (AUC). Excreción: la mayor parte de una dosis de raloxifeno y sus metabolitos glucuronizados se excreta dentro de los cinco días siguientes y se encuentra principalmente en las heces; menos de un 6% se excreta en la orina. Situaciones especiales: Insuficiencia renal: menos de un 6% de la dosis total se elimina por la orina. En un estudio farmacocinético, un 47% de reducción del aclaramiento de creatinina ajustado a la masa corporal magra produjo una reducción del 17% del aclaramiento de raloxifeno y del 15% del aclaramiento de los conjugados de raloxifeno. Insuficiencia hepática: se ha comparado la farmacocinética de una dosis única de raloxifeno en pacientes con cirrosis e insuficiencia hepática leve (clase A de la escala Child-Pugh), y en individuos sanos. Las concentraciones plasmáticas del raloxifeno fueron aproximadamente 2.5 veces superiores a las de los controles y se correlacionaban con las concentraciones de bilirrubina. Datos preclínicos sobre seguridad: en un estudio de carcinogenicidad de dos años de duración en ratas hembras a las que se habían administrado dosis altas (279 mg/kg/día), se observó un incremento de tumores ováricos derivados de las células de la granulosa/teca. La exposición sistémica (AUC) a raloxifeno en este grupo fue aproximadamente 400 veces superior a la que se obtiene en mujeres post-menopáusicas que reciben una dosis de 60 mg. En un estudio de carcinogenicidad de 21 meses en ratones macho, se produjo un incremento en la incidencia de tumores de las células intersticiales del testículo, adenomas y adenocarcinomas prostáticos en los ratones que recibieron 41 ó 210 mg/kg y de leiomioblastoma prostático en los que recibieron 210 mg/kg. En ratones hembra que recibieron de 9 a 242 mg/kg (de 0.3 a 32 veces el área bajo la curva en humanos) se produjo un incremento en la incidencia de tumores ováricos benignos y malignos derivados de las células de la granulosa/teca y tumores benignos derivados de las células epiteliales. Los roedores hembra en estos estudios fueron tratados durante su ciclo reproductor, cuando sus ovarios eran funcionales y sumamente reactivos a la estimulación hormonal. A diferencia de la alta capacidad de respuesta del ovario en este modelo en roedores, el ovario humano tras la menopausia es relativamente resistente a la estimulación hormonal. En la amplia batería de sistemas de ensayo se comprobó que raloxifeno no es genotóxico. Los efectos observados en la reproducción y desarrollo en animales son congruentes con el perfil farmacológico conocido del raloxifeno. La administración de dosis de 0.1 a 10 mg/kg/día de raloxifeno a ratas hembra interrumpió las fases de estro, pero no se alteraron los apareamientos fértiles al finalizar el tratamiento y sólo se redujo de forma marginal el tamaño de la camada. Al mismo tiempo aumentó la duración de la gestación y se alteró la secuencia de acontecimientos del desarrollo neonatal. Cuando se administró raloxifeno durante el periodo de preimplantación, se retrasó o interrumpió la implantación embrionaria provocando una gestación prolongada y la reducción del tamaño de la camada; sin embargo, no afectó al desarrollo de las crías hasta el destete. Se realizaron estudios de teratología en conejos y ratas. En conejos se observaron abortos y un bajo índice de defectos del tabique ventricular ( ³ 0,1 mg/kg) e hidrocefalia ( ³ 10 mg/kg). En ratas se produjo retraso en el desarrollo fetal, alteraciones en las costillas y cavitación del riñón (=1 mg/kg). El raloxifeno es un potente antiestrógeno en el útero de las ratas y previene el crecimiento de tumores mamarios estrógeno-dependientes en ratas y ratones.
Posología: La dosis recomendada es de 1 comprimido al día por vía oral; se puede administrar a cualquier hora del día, sin depender de las comidas. No es necesario ajustar la dosis en pacientes de edad avanzada. Debido a la naturaleza de la enfermedad, se prevé que Evista se utilice como tratamiento a largo plazo. En mujeres con una dieta baja en calcio se recomienda administrar suplementos de calcio.
Efectos Colaterales: Se han registrado todas las reacciones adversas ocurridas en los estudios realizados en más de 12,000 mujeres, independientemente de su relación de causalidad. La duración del tratamiento en estos estudios osciló entre 2 y 36 meses. En la mayoría de los casos, las reacciones adversas generalmente no han requerido la interrupción del tratamiento. A continuación se describen los efectos asociados al tratamiento con raloxifeno que presentaron una diferencia significativa (p< 0.05) en comparación con placebo: en el conjunto de todos los ensayos clínicos controlados con placebo se produjeron episodios tromboembólicos venosos con una frecuencia de 3.25 casos por 1.000 pacientes/año , incluyendo trombosis venosa profunda, embolia pulmonar y trombosis venosa de la retina. En pacientes tratadas con Evista el riesgo relativo fue del 2.03 (IC 1,13-3.64) en comparación con placebo. La frecuencia de tromboflebitis venosa superficial fue inferior al 1%. La incidencia de vasodilatación (sofocos) observada en pacientes tratadas con Evista se vio ligeramente incrementada en comparación con las tratadas con placebo (estudios clínicos para la prevención de osteoporosis, 2 a 8 años post-menopausia, 24.3% Evista y 18.2% placebo. Estudios clínicos para el tratamiento de la osteoporosis, edad media 66, 9.7 % Evista y 6.4% placebo). Estos episodios fueron más frecuentes durante los 6 primeros meses de tratamiento y en raras ocasiones aparecieron por primera vez después de ese periodo. Otra reacción adversa observada fue calambres en las piernas (5.5% con Evista, 1.9% con placebo en la población de prevención y 7% Evista y 3.7% placebo en la población de tratamiento). Otro cambio observado que no era estadísticamente significativo (p<0.05), pero que mostró una tendencia significativa dependiente de la dosis, fue el edema periférico que apareció en la población de prevención en un 3.1 % con Evista y en un 1.9 % con placebo, y en la población de tratamiento ocurrió con una incidencia de 5.2% con Evista y 4.4% con placebo. Se han notificado recuentos plaquetarios ligeramente disminuidos (6-10%) durante el tratamiento con raloxifeno. Eventos adversos: en la población de prevención, las interrupciones del tratamiento como consecuencia de una reacción clínica adversa se produjeron en el 10.7% de las 581 pacientes tratadas con Evista y en el 11.1% de las 584 pacientes tratadas con placebo. En la población de tratamiento, las interrupciones del tratamiento como consecuencia de una reacción clínica adversa se produjeron en el 10.9% de 2.557 pacientes tratadas con Evista y 8.8% de 2.567 pacientes tratadas con placebo. En algunos de los ensayos clínicos, Evista (n=317) se comparó con terapia hormonal sustitutiva combinada continua (n=110) o con terapia hormonal sustitutiva cíclica (n=205). La incidencia de síntomas en mama y de sangrado uterino en las mujeres tratadas con raloxifeno fue significativamente inferior a las mujeres tratadas con cualquiera de las dos pautas de terapia hormonal sustitutiva. Se han notificado casos raros de incrementos moderados de la AST y/o ALT en los que no se puede descartar una relación causal con raloxifeno. Estos incrementos se detectaron con una frecuencia similar en las pacientes tratadas con placebo. Se observó síndrome gripal en 13.5% de las mujeres tratadas con Evista y en 11.4% de las tratadas con placebo. No hubo aumento en las tasas de interrupción debido a este evento. En comparación con placebo, los siguientes eventos se observaron en un número singnificativamente menor de pacientes tratadas con Evista: bradicardia, hipertensión, hipercolesterolemia, hematuria, tumores mamarios benignos y carcinoma mamario.
Contraindicaciones: No se debe administrar a mujeres que pudieran quedar embarazadas. Antecedentes pasados o actuales de episodios tromboembólicos venosos, incluyendo trombosis venosa profunda, embolia pulmonar y trombosis venosa de la retina. Hipersensibilidad al raloxifeno u otros ingredientes del comprimido. Alteración hepática, incluyendo colestasis. Alteración renal severa. Sangrado uterino inexplicado. No se debe utilizar Evista en pacientes con cáncer de endometrio o de mama porque no se ha comprobado su seguridad en estos grupos de pacientes.
Advertencias: El tratamiento con raloxifeno se asocia a un incremento del riesgo de episodios tromboembólicos venosos similar al riesgo publicado con terapia hormonal sustitutiva que se utiliza en la actualidad. En pacientes con riesgo de episodios tromboembólicos venosos de cualquier etiología se debe considerar el balance riesgo-beneficio. En caso de enfermedad o de una situación que previsiblemente suponga un periodo prolongado de inmovilización, se debe suspender el tratamiento con Evista. Se suspenderá tan pronto como sea posible en caso de enfermedad o 3 días antes de que se produzca la inmovilización. No se debe volver a iniciar dicho tratamiento hasta que la situación se haya resuelto y la paciente haya recuperado completamente la motilidad. Raloxifeno no produce proliferación endometrial. La aparición de sangrado uterino durante el tratamiento con Evista es inesperada y debe ser debidamente investigada. El raloxifeno se metaboliza fundamentalmente en el hígado. La administración de dosis únicas de raloxifeno a pacientes con cirrosis e insuficiencia hepática leve (clase A de la escala Child-Pugh), produce concentraciones plasmáticas aproximadamente 2.5 veces superiores a las observadas en los controles. Este incremento se correlaciona con las concentraciones de bilirrubina total. Hasta que se haya evaluado más extensamente la seguridad y eficacia en pacientes con insuficiencia hepática, no se recomienda el uso de Evista en este grupo de pacientes. Si se observa que los niveles de bilirrubina sérica total, gamma glutamil transferasa, fosfatasa alcalina, ALT y AST se elevan, estos parámetros se deberán monitorizar cuidadosamente durante el tratamiento. Dado que no se dispone de experiencia con la asociación, no se recomienda la utilización concomitante de estrógenos sistémicos. El uso de raloxifeno no está indicado en varones.
Precauciones: Embarazo y lactancia: sólo deben utilizar Evista las mujeres post-menopáusicas. Las mujeres que pudieran quedar embarazadas no deben tomar Evista. El raloxifeno podría causar alteraciones en el feto si se administrara a mujeres embarazadas. Si, por error, se utilizara este medicamento durante el embarazo o la paciente quedara embarazada mientras está tomando este fármaco, se la debe informar sobre el riesgo potencial del feto. No se sabe si el raloxifeno se excreta en la leche humana. Por tanto, no se puede recomendar su uso en mujeres lactantes. Evista puede afectar al desarrollo del niño. Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas: el raloxifeno no tiene ningún efecto conocido sobre la capacidad para conducir o utilizar máquinas.
Interacciones Medicamentosas: La distribución sistémica de raloxifeno no se ve afectada por la administración simultánea de carbonato cálcico o antiácidos que contengan aluminio o hidróxido de magnesio. La coadministración de raloxifeno y warfarina u otros derivados cumarínicos no altera la farmacocinética de ninguno de estos compuestos. Sin embargo, se han observado leves acortamientos en el tiempo de protrombina; por ello, si se administra raloxifeno simultáneamente con warfarina u otros cumarínicos se debe monitorizar el tiempo de protrombina. Los efectos sobre el tiempo de protrombina pueden aparecer tras varias semanas cuando el tratamiento con Evista se instaura en pacientes que ya están en tratamiento con anticoagulantes cumarínicos. El raloxifeno no tiene ningún efecto en la farmacocinética de metilprednisolona administrada en dosis única. El raloxifeno no afecta al área bajo la curva (AUC) en equilibrio de digoxina. La concentración máxima (Cmax) de digoxina aumentó menos del 5%. La influencia de la administración concomitante de otros medicamentos sobre las concentraciones plasmáticas de raloxifeno ha sido evaluada en los ensayos clínicos de prevención. Entre los fármacos frecuentemente coadministrados estaban paracetamol, antiinflamatorios no esteroideos (como ácido acetil salicílico, ibuprofeno y naproxeno), antibióticos orales, antagonistas H1 y H2 y benzodiazepinas, no evidenciándose efectos clínicos relevantes de la coadministración de estos fármacos sobre las concentraciones plasmáticas de raloxifeno. La utilización concomitante de preparaciones vaginales de estrógenos fue común durante los estudios clínicos. No se observó interacción entre ellos y, en comparación con placebo, no hubo mayor uso de estas preparaciones en las pacientes tratadas con Evista. In vitro, no se produjeron interacciones de raloxifeno con la unión de warfarina, fenitoína o tamoxifeno. El raloxifeno no se debe administrar simultáneamente con colestiramina (u otras resinas de intercambio aniónico) puesto que este fármaco reduce significativamente la absorción y el ciclo enterohepático del raloxifeno. La administración concomitante de ampicilina reduce las concentraciones máximas de raloxifeno. Puesto que la absorción total y la eliminación del raloxifeno no se ven afectadas, el raloxifeno puede ser administrado concomitantemente con ampicilina. El raloxifeno incrementa ligeramente las concentraciones de las globulinas transportadoras de hormonas, incluyendo globulinas transportadoras de esteroides sexuales (SHBG), globulina transportadora de tiroxina (TBG) y globulina transportadora de corticosteroides (CBG), con los correspondientes incrementos en las concentraciones totales de estas hormonas. Estos cambios no afectan a las concentraciones de hormonas libres.
Sobredosificación: No se han descrito casos de sobredosificación en humanos. En un estudio donde se administró una dosis diaria de 600 mg durante 8 semanas, y en estudios con dosis diaria de 120 mg por 3 años en más de 2.500 mujeres post-menopáusicas la tolerancia fue buena. No existe antídoto específico para el clorhidrato de raloxifeno.
Conservación: No almacenar a temperatura mayor a 30°C. Conservar en lugar seco. No congelar. Proteger del calor excesivo y de la luz solar. Naturaleza y contenido del recipiente: los comprimidos de EVISTA se envasan en blisters de PVC, blisters de Aclar o frascos de polietileno de alta densidad. Los envases en blister contienen 28 comprimidos.
Presentaciones: Envase conteniendo 28 tabletas de 60 mg.