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Composición:
Cada vial contiene: Amifostina Anhidra 500 mg.
Descripción: Cada vial contiene 500 mg de amifostina anhidra. El polvo liofilizado para inyección Ethyol (amifostina) es un polvo liofilizado estéril que se reconstituye con 9.7 ml de solución de cloruro de sodio estéril al 0.9% (volumen final reconstituido de 10 ml) antes de la infusión I.V.
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Indicaciones:
Ethyol está indicado como protección contra la toxicidad hemática inducida por agentes quimioterapéuticos conjugantes del ADN (los agentes alquilantes clásicos como la ciclofosfamina y los no clásicos, como la mitomicina-C y los análogos de platino); como protección contra las toxicidades no hemáticas agudas y acumulativas (nefrotoxicidad, neurotoxicidad y ototoxicidad) asociadas con el tratamiento a base de platino, y para proporcionar una adherencia mejor para estos tipos de regímenes quimioterapéuticos. Quimioterapia: Ethyol está indicado para reducir la neutropenia relacionada con el riesgo de infección (es decir, la fiebre neutropénica) debido al régimen combinado con ciclofosfamida y cisplatino en pacientes con carcinoma ovárico avanzado (estadio FIG III o IV). Ethyol está indicado para proteger a pacientes con tumores sólidos avanzados de origen distinto a las células germinales, contra la nefrotoxicidad acumulativa del cisplatino y los regímenes que contienen cisplatino, en que las dosis unitarias de este fármaco varían de 60 a 120 mg/m2, juntamente con las medidas de hidratación adecuadas. Radioterapia: Ethyol está indicado, en asociación con radioterapia fraccionada estándar, para la protección contra la xerostomía aguda y tardía, en cáncer de cabeza y cuello.
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Propiedades:
Ethyol (amifostina; etantiol; fosfato dihidrogenado [éster] de 2-[(3-amino propil) amino]) es un tiofosfato orgánico que, en modelos animales, protege selectivamente los tejidos normales pero no los tumorales contra la citotoxicidad de las radiaciones ionizantes y de los agentes quimioterapéuticos conjugantes de ADN (agentes alquilantes clásicos como ciclofosfamida y agentes alquilantes no clásicos, como mitomicina-C y análogos del platino). Ethyol es un profármaco que es desfosforilado al metabolito activo, WR-1065 (tiol libre), por la fosfatasa alcalina y que abandona rápidamente la circulación sanguínea. Los estudios farmacocinéticos clínicos han demostrado que la amifostina es depurada rápidamente del plasma, con menos del 10% permaneciendo en éste a los 6 minutos después de su administración. La amifostina se metaboliza rápidamente a su metabolito activo, WR-1065 (tiol libre). El WR-33278 (disulfuro) es el metabolito inactivo subsiguiente. No se sabe si la amifostina cruza la barrera hematoplacentaria. Después de una infusión de 15 minutos, a una dosis de 910 mg/m2, la vida media a es de < 1 minuto, y la vida media de eliminación de la amifostina es de < 10 minutos. Durante una infusión de 15 minutos, a una dosis de 910 mg/m2, la concentración plasmática de amifostina es de aproximadamente 200 µmol/l, el Vdss es de 7 litros y la depuración es de 2 litros por minuto. Las concentraciones plasmáticas máximas del metabolito activo, WR-1065, en células de la médula ósea a los 5 a 8 minutos después de la infusión fue de 82121 y 227 µmol/kg, respectivamente. Menos del 4% de la amifostina y sus metabolitos se excreta en la orina.
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Posología:
Antes de la administración I.V., el polvo liofilizado para inyección Ethyol se reconstituye con 9.7 ml de solución estéril de cloruro de sodio al 0.9%. La solución reconstituida (500 mg de amifostina/10 ml) puede mantenerse a temperatura ambiente (15 a 25ºC) por 6 horas o por 24 horas bajo refrigeración (2 a 8ºC). Los productos parenterales deben ser examinados visualmente buscando materiales en partículas y decoloración antes de la administración, siempre que el recipiente lo permita. El agente no debe usarse si se observa turbidez o un precipitado. Quimioterapia: después de la reconstitución inicial, la solución Ethyol puede diluirse aún más para lograr concentraciones de amifostina entre 5 y 40 mg/ml, manteniendo la estabilidad hasta por 6 horas cuando se almacena a temperatura ambiente (aproximadamente 25ºC) o hasta 24 horas cuando se almacena bajo refrigeración (2 a 8ºC). La compatibilidad de Ethyol con otras soluciones distintas al cloruro de sodio al 0.9% para inyección o con las soluciones de cloruro de sodio con otros aditivos, no ha sido examinada. No se recomienda el uso de otras soluciones. En los adultos, la dosis inicial recomendada de Ethyol es de 740 a 910 mg/m2, administrada 1 vez al día en una infusión I.V. de 15 minutos de duración, comenzando dentro de los 30 minutos antes de la quimioterapia con agentes administrados por infusión de corta duración. Se informa que la infusión de 15 minutos, para dosis de 710 a 910 mg/m2, se tolera mejor que las infusiones más prolongadas. Otros períodos de infusión más cortos no se han explorado sistemáticamente. La infusión de Ethyol debe interrumpirse si la presión arterial sistólica disminuye significativamente desde el valor basal, como se indica en la directiva siguiente.
Directiva para interrumpir la infusión de amifostina debido a una reducción en la presión arterial sistólica.
Ver Tabla
Si la presión arterial vuelve a la normalidad dentro de los 5 minutos y el paciente está asintomático, la infusión puede reiniciarse de modo de administrar la dosis completa de Ethyol. Si no se puede administrar la dosis completa de Ethyol, la dosis correspondiente para ciclos subsiguientes debe reducirse en un 20%. Por ejemplo, la dosis de 910 mg/m2, se reduciría a 740 mg/m2. Radioterapia: reconstituir como antes con 9.7 ml de solución de cloruro de sodio al 0,9%. La dosis recomendada de Ethyol para proteger contra las toxicidades asociadas con la radioterapia, es de 200 mg/m2, administrados diariamente en la forma de una infusión de 3 minutos, comenzando dentro de los 15 a 30 minutos antes del tratamiento estándar por radiación fraccionada. La presión arterial debe medirse antes y después de la infusión (ver Quimioterapia, Directivas para interrumpir la infusión de amifostina debido a reducción en la presión arterial sistólica, y consultar Precauciones). Ethyol solamente debe usarse bajo la supervisión de médicos con experiencia en quimioterapia y radioterapias oncológicas.
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Efectos Colaterales:
Se ha comunicado hipotensión, manifestada por una reducción pasajera en la presión arterial sistólica y, con menor frecuencia, por una reducción en la presión arterial diastólica. En el estudio aleatorio para pacientes con cáncer de ovario, en que Ethyol se administró a dosis de 910 mg/m2 antes de la quimioterapia, el tiempo mediano hasta el inicio fue de 13 minutos dentro del período de 15 minutos de la infusión de amifostina, y la duración mediana fue de 5 minutos. En algunos casos, la infusión debió ser terminada prematuramente debido a una reducción más pronunciada en la presión arterial sistólica. En tales casos, la presión arterial volvió a la normalidad dentro de los 5 a 15 minutos. En casos muy raros se ha informado de una pérdida del sentido, que fue de corta duración y rápidamente reversible. Los signos clínicos de hipotensión normalmente se revierten con rapidez mediante la infusión de líquidos y el manejo postural del paciente. En raros casos, se ha comunicado hipotensión asociada con disnea, apnea, hipoxia, convulsiones, pérdida del sentido y paro respiratorio. La hipotensión clínicamente significativa puede asociarse con insuficiencia renal. Si la presión arterial vuelve a la normalidad dentro de los 5 minutos y el paciente está asintomático, la infusión puede volverse a instituir, de modo de administrar una dosis completa de Ethyol. En el estudio aleatorio para pacientes con cáncer de la cabeza y cuello, en que se administraron 200 mg/m2 de Ethyol después de hidratación y antes de la radioterapia, se comunicó hipotensión (todos los grados) en el 15% de los pacientes. En el 3% de los pacientes se observó hipotensión de grado 3. Con la administración de Ethyol antes de la radioterapia, la presión arterial debe medirse antes y después de la infusión del agente. Con frecuencia se informa la ocurrencia de náuseas y/o vómitos. La amifostina aumentó la incidencia de náuseas/vómitos leves a moderados en el día 1 de la quimioterapia. Sin embargo, la amifostina no aumenta la incidencia de las náuseas y vómitos tardíos inducidos por la quimioterapia basada en cisplatino. Se recomienda instituir un régimen antiemético que incluya dexametasona a dosis de 20 mg por IV y que administre un antagonista de receptores 5-HT3 antes y juntamente con Ethyol. Otros efectos que se han descrito durante o después de la infusión de Ethyol incluyen sofocos/sensación de calor, escalofríos/sensación de frío, mareos, somnolencia, hipo y estornudos. También se han comunicado convulsiones en raras ocasiones. Un efecto farmacológico conocido de Ethyol es la reducción en las concentraciones séricas de calcio. El mecanismo de la hipocalcemia puede deberse a inducción de hipoparatiroidismo. A las dosis recomendadas, no se han comunicado manifestaciones clínicamente pertinentes de hipocalcemia. Sin embargo, ocurrió hipocalcemia clínica, en raros casos, en pacientes que recibieron múltiples dosis de Ethyol en períodos de 24 horas (ver Precauciones). En algunos pacientes se registraron reacciones alérgicas, que variaron de erupciones cutáneas leves a rigores. Se han informado reacciones agudas de hipersensibilidad, con inclusión de anafilaxis. También se comunicaron otras erupciones cutáneas, con inclusión de eritema multiforme y, en casos raros, síndrome de Stevens-Johnson, así como necrólisis epidérmica tóxica. Durante o unas pocas horas después de administrarse infusión de Ethyol, se comunicaron casos raros de fiebre.
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Contraindicaciones:
Sensibilidad conocida a los compuestos de aminotiol. Los pacientes hipotensos o deshidratados no deben recibir Ethyol. Como Ethyol se debe administrar juntamente con fármacos de teratogenicidad y mutagenicidad conocidas, el tratamiento no debe administrarse a mujeres embarazadas ni lactantes. Debido a la falta de experiencia en pacientes con insuficiencia renal o hepática, en niños y en pacientes mayores de 70 años de edad, el uso de Ethyol está contraindicado en estos grupos.
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Precauciones:
Los pacientes deben ser hidratados en forma adecuada antes de administrarse Ethyol y mantenerse en posición supina durante la infusión de la solución reconstituida, vigilándose en todo momento la presión arterial durante la infusión. Las directivas para interrumpir y volver a instituir la infusión de amifostina, en caso de observarse una reducción en la presión arterial sistólica, se presentan bajo Posología. Si ocurre hipotensión, los pacientes deben colocarse en posición de Trendelenburg y recibir una infusión de solución salina normal. Es importante que la infusión de la dosis recomendada (740 a 910 mg/m2) se administre en un intervalo de 15 minutos. La administración del agente en forma de infusión más prolongada se asocia con una incidencia mayor de efectos secundarios. A pesar de la hidratación y de la colocación adecuada del paciente, puede ocurrir hipotensión durante o poco después de la infusión de Ethyol. Los datos concernientes al uso consecutivo de Ethyol en regímenes que incluyen quimioterapia con cisplatino o agentes alquilantes (posología de Ethyol: 910 mg/m2) y radioterapia (posología de Ethyol: 200 mg/m2) son limitados. Antes de la radioterapia, Ethyol debe administrarse a la dosis recomendada (200 mg/m2 por fracción de 2 Gy) en un intervalo de 3 minutos. Cuando las glándulas parótidas no se encuentren en el campo de irradiación, Ethyol no está indicado. Se recomienda administrar un medicamento antiemético, que incluya dexametasona a dosis de 20 mg por I.V., y un antagonista de 5-HT3, antes y en conjunción con la amifostina, especialmente cuando se use con quimioterapia emetogénica potente, por ejemplo, cisplatino. A dosis pertinentes para radioterapia (200 mg/m2 por fracción de 2 Gy) se recomienda profilaxis antiemética. Cuando Ethyol se administra con quimioterapia muy emetogénica, se debe vigilar estrechamente el equilibrio de líquidos del paciente. Antes de la quimioterapia, el tratamiento antihipertensivo debe interrumpirse 24 horas de administrarse Ethyol y estos pacientes deben vigilarse cuidadosamente durante el tratamiento. Los pacientes que reciban tratamiento con Ethyol y radioterapia, juntamente con medicamentos antihipertensivos concurrentes, deben vigilarse estrechamente durante el tratamiento. Aunque los informes de hipocalcemia clínicamente pertinentes son muy raros, las concentraciones séricas de calcio deben vigilarse estrechamente en pacientes que corran riesgo de hipocalcemia, por ejemplo, los que presentan síndrome nefrótico. Si es necesario, se deben administrar suplementos de calcio según se necesiten. Se debe proceder con cautela durante el tratamiento de pacientes que reciben agentes hipocalcémicos. En casos raros se han comunicado convulsiones con la administración de Ethyol. Se debe proceder con cautela durante el tratamiento de pacientes que reciben otros fármacos con un potencial para causar convulsiones. No se han realizado estudios específicos de interacciones farmacológicas en pacientes que reciben Ethyol con radioterapia. No se cuenta con experiencia para el uso de Ethyol en niños ni en pacientes mayores de 70 años. De modo similar, el uso de amifostina en pacientes con insuficiencia hepática o renal severa no ha sido documentado. Por consiguiente, Ethyol no debe usarse en niños, ancianos (mayores de 70 años) o pacientes con insuficiencia renal o hepática (ver Contraindicaciones). No se cuenta con datos para apoyar un efecto benéfico a largo plazo de la amifostina con respecto a cáncer secundario, fibrosis tardía o toxicidad cutánea tardía. Potencial mutagénico y carcinogénico: en vista de la combinación de Ethyol con agentes con potencial carcinogénico propio, no se han realizado estudios especiales de carcinogénesis. La prueba Ames en Salmonella typhimirium no reveló actividad mutagénica. Uso durante el embarazo y la lactancia: no se sabe si la amifostina o sus metabolitos se excretan en la leche humana. Por consiguiente, se recomienda suspender la alimentación de bebés al pecho antes de iniciar el tratamiento con Ethyol. Aunque Ethyol ha demostrado embriotoxicidad relacionada con la dosis en ratas a dosis mayores de 200 mg/kg, el agente no es teratógeno. No se cuenta con estudio en mujeres embarazadas. Como este fármaco se administra juntamente con agentes teratógenos conocidos, no se debe administrar a mujeres embarazadas. Si la paciente queda embarazada mientras recibe este tratamiento, se le debe advertir sobre los peligros potenciales para el feto.
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Interacciones Medicamentosas:
Se dispone de experiencia limitada en estudios de interacciones. La depuración rápida de amifostina del plasma reduce al mínimo el riesgo de interacciones entre la amifostina y otros fármacos. Se debe prestar consideración especial a la administración concurrente de Ethyol con medicamentos antihipertensivos u otros agentes que puedan potenciar la hipotensión.
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Sobredosificación:
En los estudios de Fase I, la dosis individual máxima de Ethyol administrada fue de 1300 mg/m2. No se dispone de información sobre dosis individuales mayores que ésta en adultos. En el ambiente de un estudio clínico, se trató a niños con dosis individuales de Ethyol de hasta 2.7 g/m2 sin registrarse efectos adversos. Dosis múltiples (hasta el triple de la dosis individual recomendada de 740 a 910 mg/m2) se administraron sin peligros dentro de un período de 24 horas, bajo condiciones de estudio. Después de la administración repetida de Ethyol a las 24 horas después de la dosis inicial, no hubo evidencia alguna de aumento o acumulación de efectos secundarios, especialmente de náuseas y vómitos o hipotensión. El síntoma de sobredosis más probable sería la hipotensión, que debe tratarse mediante infusión de solución salina normal o cualquier otro tratamiento sintomático. La DL50 en ratones varió de 554 a 1140 mg/kg.
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Conservación:
Ethyol, Polvo liofilizado para inyección, mantiene la estabilidad por 24 meses cuando se almacena a temperatura ambiente (hasta 25° C). Una vez reconstituida con 9,7 ml de solución de cloruro de sodio estéril al 0,9%, la solución reconstituida de Ethyol puede guardarse por 6 horas a temperatura ambiente (15 a 25°C) o por 24 horas bajo refrigeración (2 a 8°C).
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Presentaciones:
Envase conteniendo 1 frasco vial de 500 mg.
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