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Composición:
Inyectable 150 mcg: cada frasco vial contiene: rHuGM-CSF 15 mcg. Inyectable 300 mcg: cada frasco vial contiene: rHuGM-CSF 30 mcg. Inyectable 400 mcg: cada frasco vial contiene: rHuGM-CSF 40 mcg.
Descripción: Leucomax es un polvo estéril, liofilizado, que se debe reconstituir con un diluyente para la administración I.V. o subcutánea. El factor estimulador de colonias de granulocitos y macrófagos es una proteína esencial implicada en la regulación de la hematopoyesis y de la actividad funcional leucocitaria. El factor recombinante humano estimulador de colonias de granulocitos y macrófagos (rHuGM-CSF) es una proteína hidrosoluble, no glucosilada, que contiene 127 aminoácidos y presenta un peso molecular de 14.477 daltones. Ese factor recombinante humano es producido por una cepa de Escherichia coli portadora de un plásmido genéticamente manipulado que contiene un gen de GM-CSF humano. Cada vial de Leucomax contiene una de las siguientes unidades: 150 mcg (1.67 x 106 unidades), 300 mcg (3.33 x 106 unidades), 400 mcg (4.44 x 106 unidades) de molgramostin. Ingredientes inactivos: Manitol, Acido Cítrico Anhidro, Fosfato de Sodio Dibásico, Glicol de Polietileno 3350 y Albúmina humana.
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Indicaciones:
Tratamiento o profilaxis de la leucopenia asociada con terapéutica mielodepresiva. Pacientes con insuficiencia de médula ósea. Tratamiento de la leucopenia asociada. Por ello Leucomax actúa profilácticamente contra las complicaciones infecciosas potenciales de la leucopenia. Leucomax puede también acelerar la recuperación mieloide en pacientes con infección y neutropenia.
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Propiedades:
Estudios in vitro, realizados usando células de sangre umbilical humana en caldo de cultivo, mostraron que rHuGM-CSF estimulaba la proliferación y diferenciación de células precursoras hematopoyéticas. La concentración necesaria para obtener la mitad de la actividad máxima fue de 0.5 ng/ml (aproximadamente 30 pM). Los experimentos con ciertas subpoblaciones celulares seleccionadas demostraron que rHuGM-CSF estimulaba la proliferación de granulocitos, monocitos y linfocitos T, pero no la de linfocitos B. Se registraron aumentos en el número de células maduras. Cuando se agregaron células de médula ósea obtenidas de donantes humanos, rHuGM-CSF indujo la formación de unidades formadoras de colonias de granulocitos (UFC-G), unidades formadoras de colonias de macrófagos (UFC-M) y unidades formadoras de colonias de granulocitos y macrófagos (UFC-GM). Se observaron aumentos tanto en el tamaño como en el número de colonias. Otros estudios in vitro demostraron que rHuGM-CSF, por sí solo, puede estimular y aumentar la lisis de células tumorales causada por macrófagos y monocitos en presencia de anticuerpo monoclonal (AcM 17-1A).
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Posología:
Los regímenes posológicos de Leucomax varían de acuerdo con las patologías. Se recomienda ajustar la posología para mantener el recuento leucocitario en el nivel deseado, normalmente < 10.000/mm3. El régimen posológico recomendado para la leucopenia asociada con síndrome mielodisplásico/anemia aplásica: 3 mcg/kg por vía subcutánea, 1 vez al día. Normalmente se necesita que transcurra un período de 2 a 4 días para observar la respuesta terapéutica inicial en el recuento leucocitario. Posteriormente, ajustar la posología para mantener el recuento leucocitario en el nivel deseado, normalmente de <10.000/mm3.Sida: monoterapia: 1 mcg/kg por vía subcutánea, 1 vez al día. Tratamiento concomitante con zidovudina o zidovudina/interferón alfa: 1 a 3 mcg/kg por vía subcutánea, 1 vez al día. Tratamiento concomitante con ganciclovir: 3 a 5 mcg/kg por vía subcutánea, 1 vez al día. Normalmente se necesita que transcurra un período de 2 a 4 días para observar la respuesta terapéutica inicial en el recuento leucocitario. Posteriormente, ajustar la posología cada 3 a 5 días, o según esté indicado, para mantener el recuento leucocitario en el nivel deseado, normalmente de <10.000/mm3. Cáncer: Leucomax se usa para acelerar la reversión de la leucopenia inducida por la quimioterapia: 5 a 10 mcg/kg por vía subcutánea, 1 vez al día. Leucomax está indicado para el tratamiento de la neutropenia asociada con la quimioterapia contra el cáncer. Es crítica la relación entre la dosis y programa de administración y la quimioterapia. Leucomax no debe administrarse concurrentemente con la quimioterapia. El fármaco debe iniciarse 1 día después de cesar la quimioterapia y administrarse durante 7 a 10 días. Debe dejarse un período de descanso terapéutico de por lo menos 48 horas entre el cese de Leucomax y el comienzo del siguiente ciclo quimioterapéutico. La dosis escogida debe mantenerse dentro del ciclo quimioterapéutico a menos que el recuento leucocitario exceda de 10.000/mm3 o que ocurra una reacción farmacológica adversa limitante de la dosis, atribuida a Leucomax. Los aumentos de la dosis deben hacerse en ciclos subsiguientes dependiendo de la evaluación que el médico dé al considerar si es o no adecuada la recuperación a partir del valor leucocitario menor. La respuesta adecuada se determina sobre la base de la rapidez y grado de recuperación del recuento leucocitario. Transplante de médula ósea: 5 a 10 mcg/kg/día por vía I.V.; administrar la infusión durante 4 a 6 horas. Continuar hasta que el recuento absoluto de neutrófilos sea >1.000/mm3 durante 3 días. Reconstitución de Leucomax liofilizada para inyección: agregar 1 ml de diluyente (agua bacteriostática para inyección o agua para inyección) al vial de Leucomax. Agitar suavemente hasta obtener disolución total del polvo. Esto da la cantidad de Leucomax declarada en el rótulo, en forma de solución isotónica, que puede utilizarse como tal para la administración subcutánea. Estabilidad: después de reconstituirla con agua bacteriostática para inyección la solución de Leucomax puede usarse durante 1 semana si se mantiene refrigerada a temperaturas de 2º a 8ºC. Si es necesario, Leucomax reconstituida con agua bacteriostática para inyección o con agua para inyección puede congelarse y mantiene su estabilidad durante 28 días. El producto reconstituido congelado puede descongelarse y volverse a congelar hasta 2 veces sin afectar su estabilidad. Dilución para administración I.V.: deben seguirse cuidadosamente las instrucciones para reconstitución y dilución para evitar pérdidas de rHuGM-CSF por absorción al sistema de infusión. Para asegurar la exactitud de la dosis preparada para administración I.V., debe comenzarse con 700 mcg o más (hasta 2100 mcg) de rHuGM-CSF. Agregar 1 ml de diluyente como se indicó antes. La solución reconstituida de rHuGM-CSF se debe seguir diluyendo con 100 ml o menos de solución salina normal o dextrosa al 5% en agua, hasta obtener una concentración final de ³ 7 mcg/ml. Además, la bolsa o frasco de infusión no debe tener un volumen mayor de 100 ml. La solución de infusión I.V. resultante es estable durante 24 horas a temperatura ambiental. Si la dosis prescripta es menor de los 700 mcg necesarios para evitar la absorción del ingrediente activo, debe descartarse la porción en exceso de la solución resultante. El juego travenol 2C0001 para administración I.V. , el Intrafix air y el Infusionsgerat R 87 plus, de la República Federal de Alemania, y el juego Linfosol, de Italia, son compatibles con estas soluciones y pueden utilizarse para su administración. Se ha observado absorción significativa de Leucomax con sondas de silicon, por lo tanto no se recomienda el uso de dicho producto. Los productos farmacológicos para administración parenteral deben examinarse visualmente por decoloración y partículas de materia sólida antes de su administración. La solución reconstituida es incolora a color amarillo claro. Para la administración I.V., se recomienda usar un filtro interno, de baja conjugación proteica, de 0.2 a 0.22 micrones (micrometros).
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Efectos Colaterales:
Los datos clínicos indican que Leucomax generalmente se tolera bien. La mayoría de las reacciones adversas fueron de severidad leve o moderada. Las reacciones graves o potencialmente fatales fueron raras y normalmente ocurrieron con dosis muy superiores a las recomendadas. Muchos de los acontecimientos adversos comunicados en los estudios clínicos no se pueden atribuir, necesariamente, al tratamiento con Leucomax ya que, a menudo, no pueden distinguirse de los efectos de la enfermedad primaria o de los tratamientos concomitantes. En un estudio controlado con placebo, en pacientes sometidos a trasplantes de médula ósea, el efecto adverso comunicado con mayor frecuencia fue fiebre, que pudo aliviarse con la administración de paracetamol; la siguiente reacción adversa comunicada, en orden de frecuencia, fue una erupción cutánea. Reacciones adversas comunicadas con menor frecuencia incluyeron hipotensión, náuseas, edema, dolor de pecho, dolor óseo y diarrea. Las siguientes reacciones, que se observaron raras veces en los estudios clínicos, son potencialmente graves y se asocian, a veces, con la enfermedad primaria o con su tratamiento: reacción alérgica, broncoespasmo, insuficiencia cardíaca, síndrome de fugas capilares, trastornos cerebrovasculares, confusión, convulsiones, disnea, hipertensión, hipotensión, hipertensión intracraneana, efusión pericárdica, pericarditis, efusión pleural, edema pulmonar y síncope. Muy raras veces se han observado reducciones en las concentraciones séricas de albúmina. Los sueros de una serie de pacientes tratados con Leucomax se ensayaron por presencia de anticuerpos. Los sueros posteriores al tratamiento presentaron resultados positivos de anticuerpos, por ensayo inmunosorbente unido a enzimas (ELISA) £ 4% de los pacientes. Todas las muestras positivas, excepto una, fueron de título bajo; esa muestra también fue positiva por bioensayo. El significado clínico de estos hallazgos es desconocido.
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Contraindicaciones:
Leucomax está contraindicado en pacientes con antecedentes de hipersensibilidad a la rHuGM-CSF o cualquiera de los componentes de la fórmula inyectable. También está contraindicado en pacientes con antecedentes de púrpura trombocitopénica autoinmune.
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Precauciones:
Leucomax debe usarse solamente bajo la supervisión de un médico con experiencia en el tratamiento de trastornos oncológicos y hematopoyéticos y de enfermedades infecciosas. La primera dosis de Leucomax debe ser administrada bajo supervisión médica. En pacientes con síndromes mielodisplásicos, la tasa de conversión a leucemia franca fue similar en los grupos tratados con Leucomax y en los grupos testigos no tratados. Se recomienda una vigilancia frecuente de la sangre periférica y de la médula ósea en esta población de pacientes. Leucomax debe usarse con precaución en pacientes neutropénicos que reciben quimioterapia para el tratamiento de neoplasias malignas mieloides. El beneficio proporcionado por un período corto de neutropenia en tales pacientes debe ser balanceado contra el riesgo de crecimiento del tumor asociado en teoría con el estímulo de citokinas. En pacientes que recibieron Leucomax se presentaron reacciones de hipersensibilidad aguda, grave y que amenazaron la vida, tales como anafilaxis, angioedema o broncoconstricción. Si tales reacciones ocurren, el tratamiento con Leucomax debe suspenderse y no volverse a iniciar. En estudios clínicos, Leucomax se ha asociado con poca frecuencia al evento de pleuritis o efusión pleural y raramente con pericarditis y efusión pericárdica. Si estas reacciones ocurren, el uso de Leucomax debe suspenderse. Los pacientes con enfermedad pulmonar pre-existente pueden estar predispuestos a tener disnea y disminución en la función pulmonar y por lo tanto deben ser vigilados cuidadosamente cuando estén bajo tratamiento con Leucomax. Durante los estudios clínicos, los eventos adversos informados al iniciarse la dosis fueron mayormente de severidad leve a moderada e incluyeron temblores, disnea, fiebre, náuseas, vómitos, dolor inespecífico en el pecho, astenia, hipotensión o sonrojo. Estos síntomas fueron controlados e infrecuentemente requirieron la suspensión del tratamiento con Leucomax. En algunas ocasiones aisladas, durante el tratamiento con Leucomax hubo desarrollo o exacerbación de trastornos autoinmunes. Por lo tanto, eso debe tenerse en consideración cuando se administre Leucomax a pacientes con historia o predisposición a enfermedades autoinmunes, incluyendo trombocitopenia autoinmune. Pruebas de laboratorio: deben realizarse pruebas hematológicas estándares (recuentos sanguíneos completos, incluso leucocitario diferencial y recuentos de plaquetas), como también se deben vigilar los niveles de albúmina en suero durante el tratamiento con Leucomax. Debido a la posibilidad de recibir dosis de quimioterapia más altas (por ej.: dosis completa del régimen prescrito), el paciente puede correr mayor riesgo de desarrollar trombocitopenia y anemia como consecuencia de las dosis mayores de quimioterapia. Esto también puede ocurrir cuando se administra zidovudina con Leucomax. Es por esto que se recomienda la vigilancia regular del recuento de plaquetas y del hematocrito. Uso pediátrico: aparentemente no existen diferencias en la inocuidad de Leucomax en el tratamiento de enfermos pediátricos y no pediátricos. Uso durante el embarazo y la lactancia: la inocuidad de Leucomax para el uso durante el embarazo humano no ha sido establecida. La evaluación de estudios experimentales en animales ha demostrado toxicidad reproductiva. En modelos de primates, la administración de molgramostim se asoció con la muerte del feto y aborto espontáneo a dosis de 6 y 10 mcg/kg/día. A falta de datos clínicos con respecto al uso durante el embarazo, el beneficio del tratamiento con Leucomax debe evaluarse contra el riesgo potencial que puede tener para el progreso del embarazo. Madres en lactancia: no se sabe si Leucomax se excreta en la leche humana. Sin embargo, debido a la posibilidad de causar efectos adversos en lactantes, no se recomienda la lactancia en mujeres que estén en tratamiento con Leucomax. Efectos en la fertilidad: no se han realizado estudios en seres humanos para determinar los efectos del Leucomax en la fertilidad.
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Interacciones Medicamentosas:
En ocasiones, los pacientes con síndrome de inmunodeficiencia adquirida, sida, o los pacientes con cáncer que reciben medicamentos citotóxicos, presentarán trombocitopenia. Esto puede deberse a que se desenmascara una intolerancia hematopoyética que, de otro modo, podría haberse evitado con dosis menores de quimioterapia. No obstante, la posibilidad de una interacción farmacológica o de toxicidad de Leucomax no puede excluirse completamente. No se han comunicado otras interferencias de fármaco a fármaco ni otras formas de interacciones.
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Sobredosificación:
Así como cualquier otro fármaco activo, cuando ocurren reacciones graves, como las descritas anteriormente, se indica el tratamiento sintomático del paciente y la vigilancia de sus signos vitales. En ciertos pacientes que recibieron dosis de 20 ó 30 mcg/kg/día, se han observado los siguientes síntomas: taquicardia, hipotensión, disnea y síntomas parecidos a los de la influenza. Estos síntomas disminuyeron rápidamente con tratamiento sintomático.
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Conservación:
El polvo estéril para inyección Leucomax es estable durante 24 meses cuando se almacena a temperaturas de 2º a 8º C y se protege de la luz.
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Presentaciones:
Inyectable 150 mcg: envase conteniendo 1 frasco vial. Inyectable 300 mcg: envase conteniendo 1 frasco vial. Inyectable 400 mcg: envase conteniendo 1 frasco vial.
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