ERANZ

WYETH

Donepecilo

Sistema Nervioso Central : Tratamiento de la Enfermedad de Alzheimer

Composición: Tabletas 5 mg: cada tableta contiene: Donepezil Clorhidrato 5 mg. Tabletas 10 mg: cada tableta contiene: Donepezil Clorhidrato 10 mg. Descripción: Eranz (clorhidrato de donepezil) es un inhibidor reversible de la enzima acetilcolinesterasa. Está disponible para la administración por la vía oral, en tabletas revestidas con 5 ó 10 mg de clorhidrato de donepezil. Los ingredientes inactivos son: Monohidrato de Lactosa, Almidón de Maíz; Celulosa Microcristalina; Hidroxipropilcelulosa; Estearato de Magnesio. El revestimiento contiene: Talco; Polietilenglicol; Hidroxipropilmetilcelulosa; Dióxido de Titanio. Además, la tableta de 10 mg contiene: Oxido de Hierro Amarillo (sintético) de colorante.
Indicaciones: Está indicado en el tratamiento de demencia leve a moderada de tipo Alzheimer.
Propiedades: Farmacocinética clínica: donepezil se absorbe bien, con una biodisponibilidad oral relativa del 100%, y alcanza la concentración plasmática pico de 3 a 4 horas. La farmacocinética es lineal con dosis de 1 a 10 mg dadas 1 vez al día. El alimento y la hora de la administración (dosis matutina vs. vespertina) no afectan la tasa ni el grado de absorción. La vida media de eliminación de donepezil es de unas 70 horas, y la depuración plasmática media aparente (CI/F) es de 0.13 l/hora/kg. Tras la administración de dosis múltiples, el nivel de donepezil crece en el plasma de 4 a 7 veces, y el estado de equilibrio se alcanza en un plazo de 15 días. El volumen de distribución del estado de equilibrio es de 12 l/kg. El 96%, aproximadamente, de donepezil se liga a las proteínas del plasma humano, principalmente a las albúminas (un 75%) y la glucoproteína alfa1-ácida (un 21%) por sobre la zona de concentración de 2-1000 ng/ml. Donepezil se elimina intacto en la orina y también se metaboliza extensamente en 4 metabolitos principales, de los cuales se sabe que 2 son activos, además de varios metabolitos menores, de los cuales no todos se han identificado. A donepezil lo metabolizan las isoenzimas CYP 450, 2D6 y 3A4, y experimenta la glucuronidación. Tras la administración de donepezil marcado con 14C, la radioactividad plasmática, expresada en términos de porcentaje de la dosis administrada, se encontró presente principalmente en la forma de donepezil intacto (53%) y donepezil 6-O-desmetílico (11%), el cual, se ha reportado inhibe AChE al mismo grado que donepezil in vitro y se encontró en el plasma en concentraciones equivalentes a un 20% de donepezil. Un 57% y un 15%, respectivamente, de la radioactividad total se recuperaron en la orina y las heces fecales, durante un período de 10 días, mientras que el 28% no se recuperó, y un 17% de la dosis de donepezil se recuperó en la orina en la forma intacta del fármaco. Poblaciones especiales: en un estudio con 10 pacientes con cirrosis alcohólica estable, la depuración de Eranz disminuyó en un 20%, en comparación con 10 pacientes sanos emparejados en cuanto al sexo y la edad. Enfermedad renal: en un estudio con 4 pacientes con deterioro renal de moderado a severo (Clcr < 22 ml/min./1.73 m2), la depuración de Eranz no varió en comparación con la de 4 pacientes sanos emparejados en cuanto al sexo y la edad. Edad: no se ha realizado ningún estudio formal de farmacocinética con el fin de examinar las diferencias en la farmacocinética de Eranz que pudieran tener que ver con la edad. Asimismo, las concentraciones plasmáticas medias de Eranz que se miden durante la vigilancia del empleo del fármaco de los pacientes ancianos con enfermedad de Alzheimer, son comparables a las que se observan en los voluntarios sanos jóvenes. Sexo y raza: no se ha realizado ningún estudio específico de farmacocinética con el fin de investigar los efectos que pudieran tene el sexo y la raza sobre la disposición de Eranz. Asimismo, el análisis retrospectivo de farmacocinética señala que ni el sexo ni la raza (japoneses y blancos) afectaron la depuración de Eranz.
Posología: Las dosis de Eranz que han demostrado ser eficaces en los ensayos clínicos controlados, son de 5 mg y 10 mg, administradas 1 vez al día. La dosis mayor de 10 mg no proporcionó un grado mayor, de importancia estadística, de beneficio clínico que la de 5 mg. Asimismo, se ha sugerido la posibilidad, con base en las puntuaciones medias del orden de los grupos y los análisis de la tendencia de las dosis de estos ensayos clínicos, de que la dosis diaria de 10 mg de Eranz pudiera dar cierto beneficio adicional a algunos pacientes. Por lo tanto, el empleo de la dosis de 10 mg es cuestión de la preferencia del médico y el paciente. La evidencia de los ensayos controlados señala que la dosis de 10 mg, con 1 semana de titulación, probablemente tenga relación con una incidencia mayor de eventos adversos colinérgicos que la dosis de 5 mg. En los ensayos con rótulo abierto que emplearon titulación de 6 semanas, la frecuencia de los mismos eventos adversos fue parecida entre los grupos de dosificación con 5 mg y 10 mg. Por ende, dado que el estado de equilibrio no se alcanza hasta los 15 días, y que la incidencia de efectos perjudiciales podría estar influenciada por la tasa de escalación de la dosis, el tratamiento con la dosis de 10 mg no debería considerarse hasta que el paciente haya tomado la dosis de 5 mg durante un plazo inicial de 4 a 6 semanas. Eranz debe tomarse por la noche, justo antes de acostarse. Se puede tomar con o sin alimento.
Efectos Colaterales: Eventos adversos que podrían motivar la discontinuación: la tasa de discontinuación de los ensayos clínicos controlados de Eranz, a causa de eventos adversos fue, en los grupos de tratamiento con 5 mg/día de Eranz, comparable a la de los grupos tratados con placebo, de un 5%. La tasa de discontinuación de los pacientes que recibieron escalaciones de 7 días de 5 mg/día a 10 mg/día, fue mayor, de un 13%. Los eventos adversos de mayor frecuencia que motivaron la discontinuación del fármaco, que se definen como aquéllos que sucedieron en el 2% de los pacientes, por lo menos, y con un nivel de incidencia del doble del nivel visto en los pacientes con placebo, se dan en el Cuadro 1 Ver Tabla Eventos clínicos adversos de mayor frecuencia, vistos en relación con el empleo de Eranz: los eventos adversos de mayor frecuencia, que se definen como aquellos que suceden en el 5%, por lo menos, de los pacientes que reciben 10 mg/día y en proporción del doble de la tasa con placebo, pueden pronosticarse en gran parte por los efectos colinomiméticos de Eranz. Entre estos se encuentran las náuseas, la diarrea, el insomnio, los vómitos, los calambres musculares, la fatiga y la anorexia. A menudo estos eventos adversos fueron ligeros y transitorios, y desaparecieron con el empleo continuo de Eranz sin tener que cambiar la dosis. Hay evidencia que sugiere que la tasa de titulación podría afectar la frecuencia de estos eventos adversos comunes. Un estudio de rótulo abierto se realizó con 269 pacientes que recibieron placebo en los estudios doble ciego, placebo-controlados 15 y 30 semanas de Eranz. Los pacientes fueron titulados a dosis de 10 mg/día sobre un período de 6 semanas. Las tasas de los eventos adversos comunes fueron inferiores a las que se observaron en los pacientes que fueron titulados a 10 mg/día sobre 1 sola semana en los ensayos clínicos controlados, y fueron comparables a las que se observan en los pacientes que reciben 5 mg/día. Ver el Cuadro 2 para obtener una comparación de los eventos adversos de mayor frecuencia al cabo de los regímenes de titulación de 1 y 6 semanas. Ver Tabla Eventos adversos que se reportaron en los ensayos clínicos: los eventos citados indican la experiencia obtenida en las condiciones bien vigiladas de los ensayos clínicos, en una población selecta de pacientes. Estos estimados de la frecuencia podrían no servir en la práctica clínica real, ni en otros estudios clínicos, dado que podrían ser distintas las condiciones del empleo, el desempeño de la recogida de datos, y el tipo de pacientes tratados. En el Cuadro 3 se dan las señales y los síntomas que se reportaron en por lo menos el 2% de los pacientes que recibieron Eranz en ensayos controlados por placebo, y que cuya tasa de incidencia fue mayor en los pacientes que recibieron Eranz que en los que recibieron placebo. En general, los eventos adversos sucedieron con mayor frecuencia en las mujeres con los incrementos en la edad de los pacientes. Ver Tabla Otros eventos adversos que se observaron durante los ensayos clínicos: Eranz se ha administrado a más de 1700 personas alrededor del mundo durante los ensayos clínicos. De estos pacientes, unos 1200 han sido tratados durante 3 meses, por lo menos, y más de 1000 durante un mínimo de 6 meses. Los ensayos controlados y no controlados en Estados Unidos, contaron a unos 900 pacientes. Con respecto a la dosis mayor de 10 mg/día, esta población comprende a 650 pacientes que fueron tratados durante 3 meses, a 475 pacientes que fueron tratados durante 6 meses y a 116 pacientes que fueron tratados durante más de 1 año. La exposición al fármaco de los pacientes varia de 1 a 1214 días. Los investigadores clínicos, con su propia terminología, contaron como eventos adversos las señales y los síntomas que surgieron durante el tratamiento en 3 ensayos clínicos controlados y 2 ensayos de rótulo abierto en Estados Unidos. A fin de poder dar un estimado global de la proporción de personas que experimentaron tipos parecidos de eventos, los eventos se agruparon en un número menor de categorías estándares con un diccionario COSTAR modificado, y la frecuencia de los eventos se calculó en todos los estudios juntos. La categorías se emplean en la lista que sigue a continuación. Las frecuencias representan la proporción de 900 pacientes de estos ensayos que experimentaron el evento mientras recibían Eranz. Todos los eventos adversos que sucedieron al menos 2 veces se incluyen, salvo aquellos que ya se dieron en los Cuadros 2 y 3. Los términos COSTAR que fueron muy generales para ser útiles, o los eventos con menores probabilidades de tener relación con el fármaco. Los eventos se clasifican por sistema corpóreo y se dan con la definiciones siguientes: Eventos adversos frecuentes: los que sucedieron en 1/100 pacientes, por lo menos; Eventos adversos infrecuentes: los que sucedieron en 1/100 a 1/1000 pacientes. Estos eventos adversos no necesariamente tienen que ver con el tratamiento con Eranz y en la mayoría de los casos se observaron con una frecuencia equivalente entre los pacientes que fueron tratados con placebo en los estudios controlados. En los estudios que se realizaron fuera de EE.UU., no se observó ningún otro evento adverso de importancia. Cuerpo como un todo: Frecuente: influenza, dolor pectoral, dolor de los dientes. Infrecuente: fiebre, cara de edema, edema periorbital, hernia hiatal, absceso, celulitis, escalofríos, frío generalizado, sensación de llenura en la cabeza, indiferencia. Sistema cardiovascular: Frecuente: hipertensión, vasodilatación, fibrilación atrial, oleadas de calor, hipotensión. Infrecuente: angina pectoris, hipotensión postural, infarto de miocardio, bloqueo AV (del primer grado), insuficiencia cardíaca congestiva, arteritis, bradicardia, enfermedad vascular periférica, taquicardia supraventricular, trombosis venosa profunda. Sistema digestivo: Frecuente: incontinencia fecal, sangrado gastrointestinal, meteorismo, dolor epigástrico. Infrecuente: eructos, gingivitis, aumento del apetito, flatulencia, absceso periodontal, colelitiasis, diverticulitis, babeo, boca seca, úlcera de fiebre, gastritis, colon irritable, edema en la lengua, trastorno epigástrico, gastroenteritis, incremento en las transaminasas, hemorroides, íleo, aumento de la sed, ictericia, melena, polidipsia, úlcera duodenal, úlcera estomacal. Sistema endocrino: Infrecuente: diabetes mellitus, bocio. Sistema hemático y linfático: Infrecuente: anemia, trombocitemia, trombocitopenia, eosinofilia, eritrocitopenia. Trastornos metabólicos y de la alimentación: Frecuente: deshidratación. Infrecuente: gota, hipocalemia, incremento en la creatina quinasa, hiperglucemia, aumento de peso, incremento en la deshidrogenasa láctica. Sistema musculoesquelético: Frecuente: fractura de hueso. Infrecuente: debilidad muscular, fasciculación muscular. Sistema nervioso: Frecuente: alucinaciones, temblores, irritabilidad, parestesia, agresión, vértigo, ataxia, aumento de la libido, ansiedad, llanto anormal, nerviosismo, afasia. Infrecuente: accidente cerebrovascular, hemorragia intracraneal, ataque isquémico transitorio, labilidad emocional, neuralgia, frío (localizado), espasmo muscular, distrofia, anormalidad al caminar, hipertonia, hipoquinesia, neurodermatitis, entumecimiento (localizado), paranoia, disartria, disfasia, hostilidad, disminución de la libido, melancolía, retirada emocional, nistagmus, ida y venida. Sistema respiratorio: Frecuente: disnea, dolor de garganta, bronquitis. Infrecuente: epistaxis, goteo post-nasal, pulmonía, hiperventilación, congestión pulmonar, jadeos, hipoxia, faringitis, pleuresía, colapso pulmonar, apnea durante el sueño, ronquidos. Piel y apéndices cutáneos: Frecuente: prurito, diaforesis, urticaria. Infrecuente: dermatitis, edema, decoloración de la piel, hiperqueratosis, alopecia, dermatitis micótica, herpes zoster, hirsutismo, estrías, sudoración nocturna, ulceración de la piel. Sentidos especiales: Frecuente: cataratas, irritación de los ojos, visión borrosa. Infrecuente: ojos secos, glaucoma, dolor de oído, tinitus, blefaritis, disminución del sentido del oído, hemorragia retinal, otitis externa, otitis media, mal sabor, hemorragia conjuntival, zumbido en el oído, mareo, manchas frente a los ojos. Sistema urogenital: Frecuente: incontinencia urinaria, nicturia. Infrecuente: disuria, hematuria, urgencia urinaria, metrorragia, cistitis, enuresis, hipertrofia prostática, pielonefritis, incapacidad de vaciar la vejiga, fibroadenosis mamaria, mama fibrocística, mastitis, piuria, insuficiencia renal, vaginitis.
Contraindicaciones: Está contraindicado en: pacientes con hipersensibilidad conocida al clorhidrato de donepezil, o a los derivados de piperidina; diabetes insulino-dependiente; obstrucción pulmonar crónica o asma; enfermedades hematológicas o de carácter oncológico; deficiencia de vitamina B12; embarazo y lactancia; esquizofrenia, Parkinson.
Advertencias: No usar por más de 2 años. Anestesia: Eranz como inhibidor de la colinesterasa, probablemente exagera la relajación muscular de tipo succinilcolínico durante la anestesia. Afecciones cardiovasculares: dada su acción farmacológica, los inhibidores de la colinesterasa podrían surtir efectos vagotónicos sobre la frecuencia cardíaca (v.g., bradicardia). El potencial para esta actividad podría ser de especial importancia para aquellos pacientes que sufren de "síndrome de seno enfermo", u otra afección de la conducción cardíaca supraventricular. En relación con el empleo de Eranz se han reportado episodios de síncope. Afecciones gastrointestinales: mediante su actividad primaria, es de esperarse que los inhibidores de la colinesterasa incrementen la secreción de ácido gástrico, a causa del incremento en la actividad colinérgica. Por lo tanto es menester vigilar cuidadosamente a los pacientes con miras a los síntomas de sangrado gastrointestinal activo u oculto, y en especial con los que corren un riesgo mayor de úlceras, v.g., aquéllos que tienen antecedentes de úlceras o que reciben fármacos antiinflamatorios no esteroidales AINES concurrentes. Los estudios clínicos de Eranz no han señalado incrementos, relativos al placebo, en la incidencia de enfermedad de úlceras pépticas ni de sangrado gastrointestinal. Como consecuencia predecible de sus propiedades farmacológicas, se ha visto que Eranz produce diarrea, náuseas y vómitos. Estos efectos, cuando suceden, aparecen con mayor frecuencia con la dosis de 10 mg/día que con la de 5 mg/día. En la mayoría de los casos, los efectos sólo han sido ligeros y transitorios, con duración a veces de 1 a 3 semanas, y han desaparecido con el empleo continuo de Eranz. Urogenital: pese a que ello no se ha observado en los ensayos clínicos de Eranz, los colinomiméticos podrían causar obstrucción del flujo urinario. Afecciones neurológicas: convulsiones: es creído que los colinomiméticos poseen cierto potencial de causar convulsiones generalizadas. Asimismo, la actividad convulsiva también podría ser una manifestación de la enfermedad de Alzheimer. Afecciones pulmonares: dada su actividad colinomimética, los inhibidores de la colinesterasa deben recetarse con cuidado a aquellos pacientes que tienen antecedentes de asma o de enfermedad pulmonar obstructiva.
Precauciones: Interacciones farmacológicas (ver Farmacología clínica: Farmacocinética clínica: Interacciones farmacológicas). Efecto de Eranz sobre el metabolismo de otros fármacos: ninguna investigación clínica in vitro ha examinado el efecto de Eranz sobre la depuración de los fármacos que son metabolizados por CYP 3A4 (v.g., cisaprida, terfenadina) o por CYP 2D6 (v.g., imipramina). Asimismo, los estudios in vitro muestran una tasa baja de ligación a estas enzimas (KT medio, unos 50-130 µM), lo cual, dada la concentración plasmática terapéutica de donepezil (164 nM), indica una escasa probabilidad de interferencia. No se sabe si Eranz posee potencial alguno de inducción de enzimas. Efecto de otros fármacos sobre el metabolismo de Eranz: la cetoconazola y la quinidina, inhibidores de CYP450, 3A4 y 2D6, respectivamente, inhiben la metabolización de donepezil in vitro. Se desconoce si estos inhibidores surten algún efecto clínico. Los inductores de CYP 2D6 y CYP 3A4 (v.g., fenitoína, carbamazepina, dexametasona, rifampicina y fenobarbital), podrían incrementar la tasa de eliminación de Eranz. Empleo con anticolinérgicos: dado su mecanismo de acción, los inhibidores de la colinesterasa podrían interferir en la actividad de los medicamentos anticolinérgicos. Empleo con colinomiméticos y otros inhibidores de la colinesterasa: es de esperarse un efecto sinergético cuando se den inhibidores de la colinesterasa concomitantemente con succinilcolina, otros activos bloqueadores neuromusculares semejantes, o agonistas colinérgicos como el betanecol. Carcinogénesis, mutagénesis, deterioro de la fertilidad: los estudios de la carcinogenicidad de donepezil, no se han completado. Donecepilo no resultó ser mutagénico en el ensayo de la mutación inversa Arnes en bacterias. En la prueba de la aberración en cromosomas, en cultivos de células de pulmón de hámster chino (siglas en inglés: CHL), se observaron ciertos efectos clastogénicos. Donezepilo no resultó ser clastogénico en la prueba de micronúcleo de ratón in vivo. Donecepilo no tuvo efecto alguno sobre la fertilidad de ratas en dosis de hasta 10/mg/kg/día (en base de mg/m2, unas 8 veces la dosis humana máxima que se recomienda). Embarazo: Embarazo de la categoría C: los estudios teratológicos que se realizaron con ratas preñadas en dosis de hasta 16 mg/kg/día (en base de mg/m2, unas 13 veces la dosis humana máxima que se recomienda) y en conejos hembras preñadas en dosis de hasta 10 mg/kg/día (en base de mg/m2, unas 16 veces la dosis humana máxima que se recomienda), no rindieron evidencia alguna de potencial teratológico respecto a donepezil. Asimismo, en un estudio en el cual ratas preñadas recibieron hasta 10/mg/kg/día (en base de mg/m2, unas 8 veces la dosis humana máxima que se recomienda), a partir del día 17 de la gestación hasta el día 20 post-parto, hubo un incremento ligero en la proporción de mortinatos, así como una ligera disminución en la supervivencia de los cachorros hasta el día 4 post-parto con este nivel de dosificación: la próxima dosis más pequeña que se probó, fue de 3 mg/kg/día. No han habido estudios adecuados ni bien controlados con mujeres grávidas. Eranz no debe emplearse durante el embarazo. Mujeres lactantes: se desconoce si donepezil se excreta por la leche humana. No hay indicación de empleo de Eranz en las madres lactantes. Empleo pediátrico: no hay ensayos adecuados y bien controlados que documenten la seguridad y la eficacia de Eranz en las enfermedades que puedan afectar a los niños.
Interacciones Medicamentosas: Fármacos altamente ligados a las proteínas plasmáticas: varios estudios del desplazamiento farmacológico se han realizado in vitro entre este fármaco, que es altamente ligado (96%) y otros fármacos, como por ejemplo furosemida, digoxina, y warfarina. En concentraciones de 0.3-10 mcg/ml, Eranz no afectó la ligación de furosemida (5 mcg/ml), digoxina (2 ng/ml), ni warfarina (3 mcg/ml) a la albúmina humana. Igualmente, la ligación de Eranz a la albúmina humana no se vio afectada por la furosemida, la digoxina ni la warfarina. Efecto de Eranz sobre el metabolismo de otros fármacos: ninguna investigación clínica in vivo ha examinado el efecto de Eranz sobre la depuración de los fármacos que son metabolizados por CYP 3A4 (v.g., cisaprida, terfenadina) o por CYP 2D6 (v.g., imipramina). Asimismo, los estudios in vitro muestran una tasa baja de ligación a estas enzimas (KT medio, unos 50-130 µM), lo cual, dada la concentración plasmática terapéutica de donepezil (164 nM), indica una escasa probabilidad de interferencia. No se sabe si Eranz posee potencial alguno de inducción de enzimas. Varios estudios formales de farmacocinética evaluaron el potencial de Eranz de producir interacciones con teofilina, cimetidina, warfarina y digoxina. No se observó efecto notable alguno sobre la farmacocinética de estos fármacos. Efectos de otros fármacos sobre el metabolismo de Eranz: la cetoconazola y la quinidina, inhibidores de CYP450, 3A4 y 2D6, respectivamente, inhiben la metabolización de donepezil in vitro. Se desconoce si estos inhibidores surten algún efecto clínico. Los inducidores de CYP 2D6 y CYP 3A4 (v.g., fenitoína, carbamazepina, dexametasona, rifampicina y fenobarbital), podrían incrementar la tasa de eliminación de Eranz. Los estudios formales de farmacocinética demostraron que el metabolismo de Eranz no se ve afectado notablemente con la administración concomitante de digoxina ni cimetidina.
Sobredosificación: Como en todos los casos de sobredosis, deben tomarse medidas generales de apoyo. La sobredosis de inhibidores de colinesterasa puede provocar una crisis colinérgica, que se caracteriza por la presencia de náuseas graves, vómitos, salivación, sudoración, bradicardia, hipotensión, depresión respiratoria, colapso y convulsiones. La debilidad muscular creciente es una posibilidad y podría culminar en la muerte si afecta los músculos de la respiración. Como antídoto para la sobredosis de Eranz, puede emplearse los anticolinérgicos terciarios, como la atropina. Se recomienda sulfato de atropina por la vía I.V., titulada al efecto: dosis inicial de 1.0 a 2.0 mg I.V. con dosis posteriores basadas en la respuesta clínica. Con otros colinomiméticos se han reportado respuestas atípicas en la presión sanguínea y el pulso, cuando se han coadministrado con anticolinérgicos cuaternarios, como el glucopirrolato. Se desconoce si Eranz y/o sus metabolitos pueden eliminarse por díalisis (hemodiálisis, diálisis peritoneal, o hemofiltración). Las señales de toxicidad, relacionadas con la dosis, en animales incluyen las siguientes: disminución del movimiento espontáneo, posición prona, tambaleo, lágrimas, convulsiones crónicas, depresión de la respiración, salivación, miosis, temblores, fasciculación y disminución de la temperatura corpórea superficial.
Conservación: Almacenar a temperatura ambiente controlada de 15ºC a 30ºC (59ºF-86ºF).
Presentaciones: Tabletas 5 mg: envase conteniendo 28 tabletas. Tabletas 10 mg: envase conteniendo 28 tabletas. Mayor información disponible a solicitud de los profesionales en nuestro Departamento Médico.