EFEXOR XR

WYETH

Venlafaxina

Sistema Nervioso Central : Antidepresivos

Composición: Cada cápsula contiene: Venlafaxina Clorhidrato equivalente a 75 mg o 150 mg de Venlafaxina. Descripción: Se presenta como una cápsula de liberación prolongada para su administración oral 1 vez por día. La liberación de la droga se controla mediante la difusión a través de la membrana de revestimiento de los esferoides y no depende del pH.
Indicaciones: Tratamiento de todos los tipos de depresión, incluyendo la depresión con ansiedad asociada.
Propiedades: Farmacología clínica: se considera que el mecanismo de la acción antidepresiva de la venlafaxina en humanos se relaciona con la potenciación de la actividad neurotransmisora a nivel del sistema nervioso central. Estudios preclínicos demostraron que la venlafaxina y su principal metabolito activo, la O-desmetilvenlafaxina (ODV), son potentes inhibidores de la recaptación neuronal de serotonina y noradrenalina e inhibidores débiles de la recaptación de dopamina. Estudios en animales muestran que los antidepresivos tricíclicos pueden reducir las respuestas de los receptores beta-adrenérgicos después de la administración crónica. Por el contrario, la venlafaxina y ODV reducen la respuesta beta-adrenérgica después de la administración aguda (dosis única) y crónica. Estos resultados podrían predecir un comienzo de acción más rápido para la venlafaxina. La venlafaxina y la ODV son muy similares en lo que respecta a la acción global sobre la recaptación a nivel de los neurotransmisores. La venlafaxina y la ODV no muestran una afinidad significativa por los receptores muscarínicos, H1-histaminérgicos o alfa-adrenérgicos del cerebro de rata in vitro. Se presume que la actividad farmacológica a nivel de estos receptores estaría asociada con los diversos efectos anticolinérgicos, sedantes y cardiovasculares observados con otros agentes psicotrópicos. La venlafaxina y la ODV no ejercen una actividad inhibidora de la monoaminooxidasa (IMAO). Estudios in vitro revelaron que la venlafaxina virtualmente no posee ninguna afinidad por los receptores de opiáceos, benzodiazepinas, fenciclidina (PCP) o ácido N-metil-d-aspártico (NMDA). Además, la venlafaxina no induce la liberación de noradrenalina desde cortes cerebrales aislados. La venlafaxina no ejerce una actividad estimulante significativa del SNC en roedores. En estudios de discriminación de drogas efectuados en primates la venlafaxina no se asoció con riesgos de abuso por efectos estimulantes o depresivos. Farmacocinética: las concentraciones plasmáticas estables en estado de equilibrio de venlafaxina y ODV se alcanzan en el curso de 3 días de tratamiento con múltiples dosis por vía oral. La venlafaxina y la ODV se asociaron con parámetros farmacocinéticos lineales dentro del espectro de dosis de 75 a 450 mg/día. Los valores medios ± DE para la depuración plasmática en estado de equilibrio de la venlafaxina y la ODV son de 1.3 ± 0.6 y 0.4 ± 0.2 l/h/kg, respectivamente; los valores aparentes de la vida media de eliminación son de 5 ± 2 y 11 ± 2 horas, respectivamente y los valores del volumen de distribución aparente (en estado de equilibrio) son de 7.5 ± 3.7 y 5.7 ± 1.8 l/kg, respectivamente. Absorción: los resultados de estudios de equilibrio de masa indican la absorción de como mínimo un 92% de una dosis oral única de venlafaxina, lo que implica una absorción de venlafaxina casi completa. Sin embargo, el metabolismo presistémico de la venlafaxina (el cual inicialmente da lugar a la formación del metabolito activo ODV) reduce la biodisponibilidad absoluta de la venlafaxina al 42 ± 15%. Después de la administración de Efexor XR se observan concentraciones plasmáticas pico de venlafaxina y ODV en el curso de 6 ± 1.5 y 8.8 ± 2.2 horas, respectivamente. La absorción de venlafaxina desde la cápsula de Efexor XR es más lenta que la velocidad de eliminación. En consecuencia la vida media de eliminación aparente para la venlafaxina después de la administración de Efexor XR (15 ± 6 horas) en realidad representa la vida media de absorción en lugar de la verdadera vida media de eliminación (5 ± 2 horas) observada después de la administración de una tableta de liberación inmediata. Cuando se administraron idénticas dosis diarias de venlafaxina, ya sea como tabletas de liberación inmediata o como cápsulas de liberación prolongada, la exposición (AUC, área debajo de la curva de concentración) a la venlafaxina y a la ODV fue similar para ambos tratamientos y la fluctuación de las concentraciones plasmáticas fue ligeramente menor después del tratamiento con cápsulas de Efexor XR. En consecuencia, las cápsulas de liberación prolongada Efexor XR se asocian con una menor velocidad de absorción pero con el mismo grado de absorción global (es decir, la AUC) que las tabletas de liberación inmediata Efexor. Distribución: el grado de fijación de la venlafaxina a las proteínas plasmáticas humanas es del 27 ± 2% en concentraciones que oscilan entre 2.5 y 2215 ng/ml, y el grado de fijación de la ODV a las proteínas plasmáticas humanas es del 30 ± 12% en concentraciones que oscilan entre 100 y 500 ng/ml. No existen riesgos de interacciones medicamentosas inducidas por la fijación proteica con la administración concomitante de venlafaxina y otros fármacos. Después de la administración I.V. el volumen de distribución de la venlafaxina en estado de equilibrio es de 4.4 ± 1.9 l/kg, lo que implica que la distribución de la venlafaxina supera el agua corporal total. Metabolismo: después de su absorción la venlafaxina experimenta un metabolismo presistémico extensivo a nivel hepático. El principal metabolito de la venlafaxina es la ODV, pero la venlafaxina también es metabolizada para formar N-desmetilvenlafaxina, N,O-didesmetilvenlafaxina y otros metabolitos de menor importancia. Estudios in vitro indican que la formación de ODV es catalizada por la isoenzima CYP2D6 y que la formación de N-desmetilvenlafaxina es catalizada por CYP3A3/4. Los resultados de los estudios in vitro fueron confirmados en un estudio clínico con sujetos que son bajos metabolizadores CYP2D6 y extensivos metabolizadores CYP2D6. Sin embargo, a pesar de las diferencias metabólicas entre estos 2 subgrupos de sujetos, la exposición total de la suma de las 2 especies activas (venlafaxina y ODV, con una actividad comparable) fue similar en los 2 grupos de metabolizadores. En consecuencia, los bajos metabolizadores CYP2D6 y los extensivos metabolizadores CYP2D6 pueden recibir un régimen terapéutico similar de Efexor XR. Excreción: aproximadamente un 87% de una dosis de venlafaxina se recupera en la orina en el curso de 48 horas después de la administración de una dosis única marcada con un isótopo radioactivo, ya sea en la forma de venlafaxina inalterada (5%), ODV no conjugado (29%), ODV conjugado (26%) u otros metabolitos inactivos de menor importancia (27%); un 92% de la dosis radioactiva se excreta en la orina en el curso de 72 horas. En consecuencia, la excreción de la venlafaxina y sus metabolitos tiene lugar principalmente por la vía renal. Interacciones con alimentos y fármacos: la administración de Efexor XR concomitantemente con las comidas no ejerce efectos sobre la absorción de venlafaxina ni sobre la ulterior formación de ODV. Poblaciones especiales: Edad y sexo: análisis farmacocinéticos poblacionales de 547 pacientes tratados con venlafaxina en 3 estudios destinados a evaluar regímenes de venlafaxina demostraron que los parámetros farmacocinéticos de la venlafaxina y la ODV no eran afectados por la edad o el sexo. Después de la administración de una dosis única se observó una reducción de la depuración de ODV en el orden del 20% en personas mayores de 60 años de edad; este hallazgo probablemente se debiese a la disminución de la función renal típicamente asociada con el envejecimiento. No se observó una acumulación de venlafaxina ni de ODV durante el tratamiento crónico en pacientes previamente sanos. En general no se requieren correcciones de las dosis para la edad o el sexo de un paciente (véase Posología). Enfermedad hepática: en algunos pacientes con una cirrosis hepática compensada se observaron alteraciones significativas de los parámetros farmacocinéticos de la venlafaxina y la ODV. La reducción del metabolismo de la venlafaxina y la eliminación de ODV se asoció con un aumento de las concentraciones plasmáticas de ambas sustancias. En estos pacientes es necesario efectuar una corrección de las dosis (véase Posología). Enfermedad renal: en pacientes con un deterioro moderado a severo de la función renal se observó una reducción de la depuración total de venlafaxina y ODV y una prolongación del t ½. La reducción de la depuración total fue más significativa en pacientes con un índice de depuración de creatinina menor de 30 ml/min. En estos pacientes es necesario efectuar una corrección de las dosis (véase Posología). Estudios clínicos: la eficacia del Efexor XR en forma de cápsulas para el tratamiento de la depresión, incluyendo la depresión con ansiedad asociada, se estableció en 2 estudios a corto plazo, con dosis flexibles y controlados con placebo. Estos 2 estudios también establecieron la eficacia del Efexor XR para el alivio de los síntomas de ansiedad en pacientes deprimidos con ansiedad asociada. Los estudios se realizaron en pacientes que cumplían los criterios DSM III-R o DSM-IV para el diagnóstico de depresión mayor. El primero de estos estudios consistió en un ensayo de 12 semanas de duración destinado a comparar la eficacia de Efexor XR 75-150 mg/día, Efexor 75-150 mg/día y un placebo. El Efexor XR demostró ventajas significativas con respecto al placebo a partir de la segunda semana de tratamiento en lo que respecta a la escala HAM-D total y la depresión emocional en la escala HAM-D, a partir de la semana 3 de tratamiento en lo que respecta a la escala MADRS total y a partir de la semana 4 de tratamiento para la escala CGI de severidad de la enfermedad, todas las ventajas observadas se mantuvieron hasta el final del tratamiento. El Efexor XR también demostró ser significativamente superior al Efexor en las semanas 8 y 12 para la escala HAM-D total y la escala CGI de severidad de la enfermedad y en la semana 12 para la escala MADRS total y el ítem depresión emocional en la escala HAM-D. De acuerdo con la escala CGI de mejoría global, el Efexor XR se asoció con un índice de respuesta significativamente mayor (88%) que el placebo (55%). Los pacientes deprimidos con ansiedad asociada en estado basal (puntaje ansiedad HAM-D ³ 2) tratados con Efexor mostraron una reducción significativamente mayor del puntaje para la ansiedad-psíquica (evaluación de la ansiedad) y del puntaje MADRS total (evaluación de la depresión) que los pacientes tratados con placebo a partir de la semana 4 de tratamiento. El segundo estudio comparó el tratamiento con Efexor XR 75-225 mg/día y con placebo durante un lapso de hasta 8 semanas. El tratamiento con Efexor XR se asoció con una superioridad estadísticamente significativa con respecto al placebo a partir de la semana 2 para la escala CGI de severidad de la enfermedad, a partir de la semana 4 para las escalas HAM-D total y MADRS total y a partir de la semana 3 para el ítem depresión emocional en la escala HAM-D. De acuerdo con los resultados del puntaje CGI de mejoría global, el Efexor XR se asoció con un índice de respuesta significativamente mayor (73%) que el placebo (55%). Los pacientes deprimidos con ansiedad asociada en estado basal (puntaje ansiedad HAM-D ³ 2) tratados con Efexor XR mostraron una reducción significativamente mayor del puntaje para ansiedad-psíquica (evaluación de la ansiedad) y del puntaje MADRS total (evaluación de la depresión) que los pacientes tratados con placebo a partir de las semanas 1 y 4 de tratamiento respectivamente.
Posología: La dosis de Efexor XR usualmente recomendada es de 75 mg administrados en 1 sola dosis diaria. Si después de transcurridas 2 semanas la mejoría clínica no es satisfactoria la dosis de venlafaxina puede aumentarse a 150 mg 1 vez por día. En caso necesario, la dosis de Efexor XR puede incrementarse hasta 225 mg 1 vez por día. Los incrementos de la dosis deben llevarse a cabo después de transcurridas 2 semanas o más y nunca antes de transcurridos 4 días. La dosis recomendada se basa en los resultados de ensayos clínicos en los que el Efexor XR fue administrado principalmente 1 vez por día en dosis de 75 a 225 mg. Con la dosis de 75 mg se observó actividad antidepresiva después de 2 semanas de tratamiento. El Efexor XR debe administrarse con alimentos 1 vez por día, aproximadamente a la misma hora de la mañana o la tarde. Cada cápsula debe deglutirse entera con líquido y no debe ser fragmentada, triturada ni diluida en agua. Cambio de tabletas a cápsulas de venlafaxina: los pacientes deprimidos que reciben dosis terapéuticas de Efexor pueden pasar a un tratamiento con Efexor XR con la dosis equivalente más cercana (mg/día); por ejemplo, de un tratamiento con 37.5 mg de venlafaxina 2 veces/día puede pasarse al tratamiento con 75 mg de Efexor XR 1 vez por día. Sin embargo, es posible que sean necesarias correcciones individuales de las dosis. Dosificación en pacientes con disfunción renal y/o hepática: los pacientes con disfunción renal y/o hepática deben ser tratados con dosis más bajas de venlafaxina. En estos subgrupos de pacientes puede ser necesario iniciar el tratamiento con Efexor en tabletas. En los pacientes con un índice de filtración glomerular (IFG) menor de 30 ml/min. se encuentra indicada una reducción de la dosis en el orden del 50%. En los pacientes con una disfunción hepática moderada también se encuentra indicada una reducción de la dosis del 50%. En casos de insuficiencia hepática más severa deberá considerarse una mayor reducción de la dosis. Dosificación en pacientes de edad avanzada: no es necesrio efectuar correcciones de las dosis en pacientes de edad avanzada solamente por la edad. Sin embargo, al igual que con cualquier otro agente antidepresivo, el tratamiento de pacientes de edad avanzada requiere cautela. Una vez individualizada la dosis se recomienda extrema cautela con cada incremento ulterior. Tratamiento de mantenimiento/continuado/extendido: no se cuenta con suficiente información que permita establecer con certeza la duración óptima del tratamiento con venlafaxina. Por lo general se acepta que los episodios agudos de depresión mayor requieren varios meses o más de tratamiento farmacológico sostenido. No se sabe si la dosis de agente antidepresivo necesaria para inducir una remisión es igual a la dosis necesaria para mantener y/o sostener el estado eutímico. El Efexor demostró ser eficaz durante el tratamiento prolongado (hasta 12 meses). Interrupción del tratamiento con Efexor: cuando debe interrumpirse un tratamiento con Efexor XR en dosis de 150 mg/día administrado durante más de 1 semana se recomienda reducir gradualmente las dosis a fin de minimizar el riesgo de síntomas de abstinencia. En el caso de pacientes tratados con Efexor XR durante 6 semanas o más, la dosis debe reducirse gradualmente durante un período de 1 semana.
Efectos Colaterales: Motivos para la interrupción del tratamiento: un 12% (88/728) de los pacientes tratados con Efexor XR, cápsulas, en los estudios de precomercialización interrumpieron el tratamiento secundariamente a un efecto adverso. Los eventos más comunes (> 1%) aducidos como razones para interrumpir el tratamiento y considerados posiblemente relacionados con la droga (es decir, aquellos eventos que fueron motivo de interrupción del tratamiento con una frecuencia del doble o más para el Efexor XR en comparación con el placebo) consistieron en: náuseas (4%), mareos (2%), somnolencia (2%), sequedad bucal (1%), insomnio (1%) y anorexia (1%). Incidencia en ensayos controlados: Eventos adversos comúnmente observados en ensayos clínicos controlados: los eventos adversos más comúnmente observados en ensayos clínicos controlados con placebo asociados con el uso de Efexor o Efexor XR y no documentados con una incidencia similar entre los pacientes tratados con placebo consistieron en trastornos del sistema nervioso, tales como mareos, sequedad bucal, insomnio, nerviosismo, temblores y somnolencia; alteraciones gastrointestinales, tales como anorexia, constipación, náuseas y vómitos, y trastornos de la eyaculación y/o del orgasmo; sudoración; visión borrosa y astenia. Los eventos adversos más comúnmente observados asociados con el uso de Efexor XR en ensayos de depresión a corto plaxo controlados con placebo de fase 2 y 3 (incidencia del 5% o más) y no observados con una incidencia similar entre los pacientes tratados con placebo (es decir, una incidencia de como mínimo el doble entre los pacientes tratados con Efexor XR con respecto a los pacientes tratados con placebo) derivados del cuadro de incidencia del 1% incluido más adelante (cuadro 1) consistieron en trastornos oníricos, anorexia, mareos, sequedad bucal, náuseas, nerviosismo, somnolencia, sudoración y temblores, además de anormalidades de la eyaculación y/o el orgasmo en los hombres. Eventos adversos documentados con una incidencia del 1% o más entre pacientes tratados con Efexor XR: el cuadro desarrollado más adelante (cuadro 1) enumera los eventos adversos observados con una incidencia del 1% o más y con una mayor frecuencia que en el grupo tratado con placebo entre los pacientes tratados con Efexor XR que participaron en ensayos de depresión a corto plazo (8-12 semanas) controlados con placebo, en los cuales los pacientes recibieron dosis dentro del espectro de 75 a 225 mg/día. Este cuadro enuncia el porcentaje de pacientes en cada grupo que padecieron por lo menos 1 episodio de un evento adverso en algún momento durante el tratamiento. Los eventos adversos comunicados se clasificaron de acuerdo con la terminología basada en un diccionario Costart estándar. El médico que prescribe el fármaco debe tener presente que estas cifras no pueden utilizarse para predecir la incidencia de efectos colaterales durante la práctica médica habitual, en la que las características del paciente y otros factores difieren de las prevalentes en los ensayos clínicos. Asimismo, las frecuencias citadas no pueden compararse con cifras obtenidas en otras investigaciones clínicas en las que difirieron los tratamientos, los usos y los investigadores. Sin embargo, las cifras citadas representan una base para estimar la contribución relativa del fármaco y los factores no relacionados con el fármaco al índice e incidencia de efectos colaterales en la población en estudio. Ver Tabla Adaptación a ciertos eventos adversos: la incidencia de numerosos eventos adversos observados con frecuencia se relaciona con la dosis. Los eventos adversos por lo general disminuyen de intensidad y frecuencia a medida que transcurre el tratamiento. En la experiencia de precomercialización con Efexor XR durante un período de 12 semanas se documentaron evidencias de adaptación a algunos efectos adversos con la continuación del tratamiento (por ej.: mareos y náuseas), pero el grado de adaptación fue menor con otros eventos adversos (por ej.: anormalidades de la eyaculación y sequedad bucal). En un ensayo controlado con placebo de 12 semanas de duración en el que se comparó Efexor XR con Efexor, el porcentaje de pacientes tratados con Efexor XR que padecieron náuseas al final de la primera semana de tratamiento fue menor que el observado en el grupo tratado con Efexor. Esta diferencia se mantuvo durante todo el estudio. La probabilidad de padecer náuseas en el curso del tiempo disminuyó a partir de la semana 1. Se documentó una disminución de la severidad de las náuseas (escala análoga visual) en el orden de 2 a 3 veces en los pacientes tratados con Efexor XR versus los pacientes tratados con Efexor en estudios de farmacología clínica con sujetos no deprimidos. En los estudios clínicos la incidencia de náuseas y la adaptación a las náuseas aparentemente fueron más satisfactorias con Efexor XR que con Efexor. Alteraciones de los signos vitales: el tratamiento con Efexor XR durante un período de hasta 12 semanas en ensayos de precomercialización controlados con placebo en pacientes con depresión se asoció con un incremento medio de la frecuencia del pulso durante el tratamiento de aproximadamente 2 latidos por minuto, en comparación con 1 latido por minuto con placebo. El tratamiento con Efexor XR se asoció con leves aumentos medios de la presión arterial (véase Precauciones). Cambios del apetito y el peso corporal: en el agrupamiento de estudios de depresión a doble ciego controlados con placebo de precomercialización, la anorexia emergente durante el tratamiento se comunicó con mayor frecuencia entre los pacientes tratados con Efexor XR (8%) que entre los pacientes tratados con placebo (4%). Se observó una pérdida del peso corporal del 5% o más en un 7% de los pacientes tratados con Efexor XR, en comparación de un 2% de los pacientes tratados con placebo. Sin embargo, la interrupción del tratamiento debido a la pérdida de peso asociada con el tratamiento con Efexor XR fue infrecuente (0.1%). Durante todos los ensayos de precomercialización se observaron aumentos o pérdidas del peso corporal clínicamente significativas en menos del 1% de los pacientes tratados con venlafaxina. Anormalidades de laboratorio: el tratamiento con Efexor XR durante períodos de hasta 12 semanas en los ensayos de precomercialización controlados con placebo en pacientes deprimidos se asoció con un aumento medio final del nivel sérico de colesterol total de aproximadamente 1.5 mg/dl; la importancia clínica de este hallazgo se desconoce. Cambios del ECG: se observaron cambios clínicamente significativos del electrocardiograma en un 1% de pacientes tratados con venlafaxina en todos los ensayos de precomercialización, en comparación con un 0.2% de pacientes tratados con placebo. Se comunicaron raros casos de cambios clínicamente significativos de los intervalos PR, QRS o QTc en pacientes tratados con venlafaxina durante los ensayos de precomercialización. La frecuencia cardíaca media aumentó en el orden de aproximadamente 4 latidos/minuto durante el tratamiento con venlafaxina. Otros eventos adversos observados durante los ensayos de precomercialización con venlafaxina: durante la evaluación de precomercialización se administraron dosis múltiples de Efexor XR a 728 pacientes en los estudios de depresión de fase 3 y se administró Efexor a 96 pacientes. Además. en la evaluación precomercial de Efexor se administraron dosis múltiples del fármaco a 2.897 pacientes en estudios de depresión de fase 2-3. Las condiciones y la duración de la exposición a la venlafaxina en ambos programas de desarrollo variaron considerablemente e incluyeron (en categorías superpuestas) estudios abiertos y a doble ciego, estudios controlados y no controlados, estudios con pacientes internados (Efexor solamente) y ambulatorios, y estudios con dosis fijas y con dosis progresivas. Los eventos indeseables asociados con esta exposición fueron documentados por los investigadores clínicos utilizando la terminología preferida por ellos. En consecuencia, no es posible llevar a cabo una estimación válida del porcentaje de sujetos que experimentaron eventos adversos sin agrupar en primer término los tipos similares de efectos indeseables en una cantidad más pequeña de categorías de eventos estadarizadas. En las categorías incluidas a continuación, los eventos adversos comunicados se clasificaron de acuerdo con la terminología basada en un diccionario Costart estándar. Por lo tanto, las frecuencias consignadas representan la proporción de los 3.721 pacientes expuestos a dosis múltiples de cualquiera de las presentaciones de venlafaxina que experimentaron un evento del tipo citado por lo menos en una ocasión mientras recibían venlafaxina. Se incluyen todos los eventos adversos comunicados salvo aquellos en los que existía una relación causal remota con la droga en estudio. Si el término Costart para un evento adverso era demasiado general como para proporcionar información valedera, se reemplazó por un término más informativo. Es importante destacar que si bien los eventos adversos comunicados se produjeron durante el tratamiento con venlafaxina no necesariamente fueron provocados por el fármaco. Los eventos adversos se clasificaron además por categorías de sistema corporal y enumerados en orden de frecuencia decreciente según las siguientes definiciones: los eventos adversos frecuentes se definen como eventos que ocurren en una ocasión o más en, como mínimo, 1/100 pacientes; los eventos adversos infrecuentes son aquellos que se observan en 1/100 a 1/1.000 pacientes; los eventos adversos raros son los que se observan en menos de 1/1.000 pacientes. Los eventos observados con una frecuencia del 3% o más se consignan como (#). A continuación también se incluyen los eventos adversos enunciados anteriormente en la Cuadro 1. Los eventos no observados con Efexor XR se consignan en bastardilla. El cuerpo en general: Frecuentes: dolor abdominal (#), traumatismos accidentales (#), astenia (#), dolor lumbar (#), dolor torácico, escalofríos, fiebre, síndrome febril (#), cefalea (#), infección (#), dolor cervical, dolor (#). Infrecuentes: aumento del tamaño abdominal, reacción alérgica, dolor precordial, quiste, edema facial, edema generalizado, halitosis, efecto de resaca, hernia, lesiones intencionales, malestar general, moniliasis, rigidez del cuello, dolor pelviano, reacción de fotosensibilidad. Raros: apendicitis, olor corporal desagradable, carcinoma, celulitis, úlcera, síndrome de abstinencia. Sistema cardiovascular: Frecuentes: hipertensión(#), migraña, palpitaciones, hipotensión postural, taquicardia, vasodilatación (#). Infrecuentes: angina de pecho, arritmia, bloqueo de rama, extrasístoles, hipotensión, trastorno vascular periférico (sobre todo frío en los pies y/o las manos), síncope. Raros: arteritis, bloqueo auriculoventricular de primer grado, bradicardia, isquemia cerebral, insuficiencia cardíaca congestiva, enfermedad cardíaca coronaria, defecto de la válvula mitral, infarto de miocardio, hemorragia mucocutánea, palidez, bradicardia sinusal, tromboflebitis, várices venosas, trastornos vasculares. Sistema digestivo: Frecuentes: anorexia (#), constipación (#), diarrea (#), dispepsia (#), eructos, flatulencia, aumento del apetito, náuseas (#), vómitos (#). Infrecuentes: bruxismo, colitis, disfagia, edema lingual, esofagitis, gastritis, gastroenteritis, gingivitis, glositis, hemorragia rectal, hemorroides, melena, moniliasis oral, estomatitis, úlcera gástrica, ulceraciones orales. Raros: quielitis, colecistitis, colelitiasis, hematemesis, hemorragia gastrointestinal, hemorragia gingival, hepatitis, ileítis, ictericia, obstrucción intestinal, proctitis, aumento de la salivación, heces blandas, cambios del color lingual, úlcera duodenal, úlcera esofágica, síndrome ulceroso péptico. Sistema endocrino: Raros: bocio, hipertiroidismo, hipotiroidismo, nódulo tiroideo, tiroiditis. Sistema hematológico y sistema linfático: Frecuentes: equimosis. Infrecuentes: anemia, leucocitosis, leucopenia, linfadenopatía, linfocitosis, trombocitemia, trombocitopenia, WBC anormal. Raros: basofilia, cianosis, eosinofilia, eritrocitos anormales. Sistema metabólico y nutricional: Frecuentes: aumento de peso, pérdida de peso. Infrecuentes: aumento del nivel de fosfatasa alcalina, aumento del nivel de creatinina, diabetes mellitus, edema glucosuria, hipercolesterolemia, hiperglucemia, hiperlipemia, hiperuricemia, hipocaliemia, edema periférico, aumento del SGOT, sed. Raros: intolerancia al alcohol, bilirrubinemia, aumento del BUN, deshidratación, gota, hemocromatosis, hipercalcinuria, hipercaliemia, hiperfosfatemia, hipoglucemia, reacción hipoglicémica, hiponatremia, hipofosfatemia, hipoproteinemia, aumento del SGPT, uremia. Sistema musculoesquelético: Frecuentes: artralgias, mialgias. Infrecuentes: artritis, artrosis, dolores óseos, espolones óseos, bursitis, trastornos articulares, calambres en las piernas, miastenia, osteosclerosis, artritis reumatoidea, tenosinovitis. Raros: osteoporosis. Sistema nervioso: Frecuentes: trastornos oníricos (#), agitación (#), amensia, ansiedad (#), confusión, trastornos de la personalidad, depresión (#), mareos (#), sequedad bucal (#), labilidad emocional, hipertonia (#), hiperestesia, insomnio (#), disminución de la libido, nerviosismo (#), parestesias (#), trastornos del sueño, somnolencia (#), ideación anormal, temblores (#), polaquiuria, retención urinaria, vértigo. Infrecuentes: apatía, ataxia, parestesias circumorales, estimulación del SNC, euforia, alucinaciones, agresividad, hiperestesia, hiperkinesia, hipotonía, incoordinación, aumento de la libido, reacción maníaca, mioclonismo, neuralgia, neuropatía, reacción paranoide, psicosis, depresión psicótica, anormalidades del lenguaje, estupor, tortícolis, trismo, fasciculaciones. Raros: acatisia, akinesia, abuso de alcohol, afasia, bradikinesia, síndrome bucogloso, accidente cerebrovascular, pérdida de la conciencia, delirios, demencia, distonía, parálisis facial, marcha anormal, síndrome de Guillain-Barre, hipokinesia, neuritis, nistagmo, disminución de los reflejos, aumento de los reflejos. Sistema respiratorio: Frecuentes: bronquitis, aumento de la tos, disnea, faringitis (#), rinitis (#), sinusitis (#), bostezos. Infrecuentes: asma, congestión torácica, epistaxis, hiperventilación, laringismo, laringitis, neumonía, alteración de la voz. Raros: atelectasias, hemoptisis, hipo, hipoventilación, hipoxia, pleuresía, embolia pulmonar, apnea del sueño, aumento de la producción de esputo. Piel y anexos: Frecuentes: prurito, erupción cutánea (#), sudoración (#). Infrecuentes: acné, alopecia, uñas quebradizas, dermatitis por contacto, piel seca, eczema, dermatitis micótica, herpes simple, herpes zoster, hipertrofia cutánea, erupción maculopapular, psoriasis, urticaria. Raros: eritema nodoso, atrofia cutánea, dermatitis exfoliativa, dermatitis liquenoide, cambios de color del pelo, cambios de color de la piel, furunculosis, hirsutismo, leucodermia, erupción pustulosa, erupción vesicoampollar, seborrea. Sentidos especiales: Frecuentes: trastornos de la visión, trastornos de la acomodación (#), dolor auditivo, midriasis, alteración del gusto, acúfenos. Infrecuentes: cataratas, conjuntivitis, diplopia, sequedad ocular, exoftalmia, dolor ocular, hiperacusia, otitis media, parosmia, fotofobia, alteraciones gustativas, defectos del campo visual. Raros: blefaritis, cromatopsia, edema conjuntival, lesión corneana, sordera, glaucoma, hemorragia retiniana, hemorragia subconjuntival, queratitis, laberintitis, miosis, edema papilar,disminución de los reflejos pupilares, otitis externa, escleritis. Sistema urogenital: Frecuentes: eyaculación anormal en el hombre (*#), anorgasmia en los hombres*, anorgasmia en la mujer*, dismenorrea (*#), impotencia (*#), trastornos menstruales*, metrorragias*, prostatitis*, infección del tracto urinario, trastornos de la micción, vaginitis*. Infrecuentes: albuminuria, amenorrea*, cistitis, disuria, hematuria, galactorrea en la mujer*, leucorrea*, menorragia*, nicturia, trastornos del orgasmo en la mujer*, dolor vesical, dolor mamario, poliuria, pielonefritis, piuria, incontinencia urinaria, urgencia urinaria, aumento de tamaño de fibromas uterinos*, hemorragia vaginal*, moniliasis vaginal*. Raros: aborto*, anuria, aumento de la turgencia mamaria, aumento del tamaño mamario, enfermedad fibroquística mamaria, cálculos renales, cristaluria de calcio, cervicitis*, quiste ovárico*, erección prolongada*, ginecomastia*, hipomenorrea*, anormalidades de la función renal, mastitis, menopausia*, dolor renal, salpingitis*, urolitiasis, hemorragia uterina*, espasmo uterino*. *De acuerdo con la cantidad de hombres y mujeres, según corresponda. Efectos de la interrupción del tratamiento: los ensayos clínicos con venlafaxina no fueron específicamente programados para evaluar los efectos de la interrupción del tratamiento, dado que los protocolos requerían la interrupción gradual del tratamiento. Sin embargo, un estudio retrospectivo de 412 pacientes que interrumpieron bruscamente el tratamiento con dosis de > 150 mg/día no reveló indicios claros de síntomas específicos de abstinencia después de la interrupción brusca del tratamiento con Efexor. Los síntomas mencionados consistieron en fatiga, náuseas y mareos y un episodio de hipomanía. Además, un estudio retrospectivo de los nuevos eventos observados durante la disminución graudal de las dosis o después de la interrupción del tratamiento con Efexor XR reveló la ocurrencia de los siguientes eventos con una incidencia de como mínimo un 3% con Efexor XR y el doble de la incidencia observada con el placebo: mareos, sequedad bucal, insomnio, náuseas, nerviosismo y sudoración. Los efectos de la interrupción del tratamiento con agentes antidepresivos son bien conocidos; por lo tanto, se recomienda que la dosis de Efexor XR se reduzca gradualmente con el monitoreo concurrente del paciente (ver Posología).
Contraindicaciones: Hipersensibilidad conocida a cualquiera de los componentes de la fórmula en las cápsulas de Efexor XR. Administración concomitante con inhibidores de la monoaminooxidasa (IMAO).
Advertencias: Interacción potencial con inhibidores de la monoaminooxidasa: se documentaron reacciones adversas, algunas de ellas graves, en pacientes que recientemente habían interrumpido el tratamiento con un inhibidor de la monoaminooxidasa (IMAO) y comenzaron un tratamiento con venlafaxina o que recientemente habían interrumpido un tratamiento con venlafaxina y comenzaron el tratamiento con un IMAO. Estas reacciones consistieron en temblores, mioclonismo, diaforesis, náuseas, vómitos, rubores, mareos, hipertermia con rasgos similares al síndrome neuroléptico maligno, convulsiones y muerte. En pacientes tratados con agentes antidepresivos con propiedades farmacológicas similares a las de la venlafaxina combinados con un IMAO también se comunicaron reacciones adversas graves, a veces fatales. En el caso de un inhibidor selectivo de la recaptación de serotonina, estas reacciones incluyeron hipertermia, rigidez, mioclonismo, inestabilidad del sistema autónomo con fluctuaciones rápidas de los signos vitales y alteraciones del estado psíquico que incluyeron un estado de agitación extrema que progresó hacia el delirio y el coma. Algunos pacientes se presentaron con rasgos semejantes a los del síndrome neuroléptico maligno. El uso concurrente de antidepresivos tricíclicos e IMAOs se asoció con un cuadro de hipertermia severa y convulsiones, a veces con un desenlace fatal. Estas reacciones adversas también se documentaron en pacientes que habían interrumpido recientemente el tratamiento con estos agentes y comenzaron el tratamiento con un IMAO. Los efectos del uso combinado de venlafaxina e IMAOs no fueron evaluados en seres humanos ni animales. En consecuencia, dado que la venlafaxina es un inhibidor de la recaptación de la noradrenalina y la serotonina, se recomienda no utilizar venlafaxina concurrentemente con un IMAO ni dentro de un lapso de como mínimo 14 días después de la interrupción del tratamiento con un IMAO. De acuerdo con la vida media de la venlafaxina deben transcurrir como mínimo 7 días antes de comenzar el tratamiento con un IMAO después de interrumpir la administración de venlafaxina (véase también Contraindicaciones).
Precauciones: Generales: Activación de manía/hipomanía: durante la experiencia de precomercialización se observó la activación de un cuadro de manía o hipomanía en un 0.3% de todos los pacientes tratados con Efexor XR. En todos los ensayos de precomercialización con Efexor XR en pacientes deprimidos, la incidencia de manía o hipomanía se observó en un 0.6% de todos los pacientes tratados con venlafaxina. También se comunicó la activación de la manía/hipomanía en un pequeño subgrupo de pacientes con alteraciones emocionales tratados con otros agentes antidepresivos disponibles en el mercado. Al igual que todos los agentes antidepresivos, el Efexor XR debe administrarse con cautela en pacientes con antecedentes de manía. Presión arterial: el tratamiento con venlafaxina se asoció con un aumento de la presión arterial en algunos pacientes durante todos los ensayos clínicos de precomercialización. Se documentaron aumentos medios de aproximadamente 1 mm Hg de la presión arterial diastólica en posición supina en pacientes tratados con venlafaxina en los ensayos de precomercialización, en comparación con reducciones de aproximadamente 1 mm Hg en los pacientes tratados con placebo. De la totalidad de pacientes que recibieron venlafaxina en todos los ensayos de precomercialización, se consideró que un 2.2% mostraron aumentos clínicamente significativos de la presión arterial, en comparación con un 0.4% de los pacientes tratados con placebo. En estudios con Efexor en tabletas, los aumentos de la presión arterial se relacionaron con las dosis. En general, los pacientes tratados con menos de 200 mg/día desarrollaron incrementos menores, mientras que en un estudio de espectro de dosis a corto plazo, la dosis más alta de venlafaxina (300-375 mg/día) se asoció con aumentos medios de la presión arterial diastólica en posición supina de aproximadamente 4 mm Hg en la semana 4 y 7 mm Hg en la semana 6. La presencia de hipertensión tratada o de un aumento de la presión arterial en estado basal aparentemente no resultaron factores predisponentes para que se produzcan aumentos más importantes durante el tratamiento con venlafaxina. En pacientes tratados con dosis mayores de 200 mg/día de venlafaxina se recomienda el control regular de la presión arterial. En aquellos pacientes que presentan un aumento sostenido de la presión arterial durante el tratamiento con venlafaxina deberá considerarse la reducción de la dosis o la interrupción del tratamiento después de evaluar la relación riesgo-beneficio. Convulsiones: durante la experiencia de precomercialización no se observaron convulsiones en pacientes tratados con Efexor XR. En todos los ensayos de depresión de precomercialización con Efexor se documentaron convulsiones asociadas con distintas dosis en un 0.26% de los pacientes. En todos los casos el trastorno fue reversible. Al igula que otros agentes antidepresivos, el Efexor XR debe utilizarse con cautela en pacientes con antecedentes de convulsiones y el tratamiento debe interrumpirse en cualquier paciente que desarrolle un estado convulsivo. Suicidio: la posibilidad de un intento de suicidio es inherente al estado depresivo y puede persistir hasta que se produzca una remisión significativa. El riesgo de un intento de suicidio debe tenerse presente en todos los pacientes deprimidos. La farmacoterapia inicial debe acompañarse de la estrecha vigilancia de todos los pacientes de alto riesgo. El médico debe prescribir la menor cantidad posible de cápsulas de Efexor XR como para obtener un resultado satisfactorio a fin de reducir el riesgo de sobredosis. Riesgo de abuso y dependencia: los estudios clínicos no mostraron indicios de conducta dependiente, desarrollo de tolerancia o escalamiento de las dosis en el curso del tiempo en pacientes que reciben venlafaxina. Sin embargo, el médico debe evaluar posibles antecedentes de abuso de drogas y vigilar de cerca a estos pacientes a fin de detectar signos de uso indebido o abusivo de Efexor XR, por ejemplo, desarrollo de tolerancia, aumento de las dosis o búsqueda compulsiva de medicación. Uso en pacientes con enfermedades concurrentes: la experiencia de precomercialización con la venlafaxina en pacientes con enfermedades sistémicas concurrentes es limitada. Se recomienda cautela al administrar Efexor XR a pacientes con enfermedades o trastornos que puedan afectar las respuestas hemodinámicas o el metabolismo. Infarto de miocardio/enfermedad cardíaca inestable: la venlafaxina no fue evaluada ni utilizada en grado considerable en pacientes con antecedentes recientes de infarto de miocardio o enfermedad cardíaca inestable. Los pacientes con estos diagnósticos fueron sistemáticamente excluidos de todos los estudios clínicos durante la evaluación de precomercialización de la venlafaxina. Hiponatremia: se documentaron raros casos de hiponatremia asociada con agentes antidepresivos, incluyendo los SSRI; estos casos generalmente se observaron en pacientes de edad avanzada o en pacientes tratados con diuréticos o con una depleción del volumen por otras causas. Se comunicaron raros casos de hiponatremia asociados con Efexor por lo general en pacientes de edad avanzada, que revirtieron después de interrumpir el tratamiento. Interferencia con las habilidades intelectuales y motoras: se llevaron a cabo estudios clínicos para evaluar los efectos de la venlafaxina sobre la conducta de sujetos sanos. Los resultados no revelaron alteraciones clínicamente significativas de las capacidades psicomotoras, intelectuales de las conductas complejas. Sin embargo, dado que cualquier fármaco psicoactivo puede alterar la capacidad de juicio, la ideación o la capacidad motora, estos pacientes deben ser advertidos acerca del riesgo de operar máquinas complejas, incluyendo automotores, hasta que se aseguren razonablemente de que el tratamiento con venlafaxina no haya afectado negativamente la capacidad de realizar estas actividades. Abuso y dependencia: si bien la venlafaxina no fue estudiada sistemáticamente en ensayos clínicos para determinar el riesgo de abuso, los ensayos clínicos realizados no indicaron una conducta que pudiese conducir el abuso. Sin embargo, en base a una experiencia de precomercialización es imposible predecir en qué medida un fármaco que actúa sobre el SNC será motivo de un uso indebido o de un abuso después de introducido en el mercado. En consecuencia, el médico deberá evaluar cuidadosamente los antecedentes de abuso de drogas y vigilar de cerca a estos pacientes a fin de detectar signos de uso indebido o abusivo de venlafaxina (por ej.: desarrollo de tolerancia, aumento de las dosis o búsqueda compulsiva de medicación). Medicaciones concomitantes: los pacientes deben ser informados acerca de la importancia de comunicar al médico si toman o piensan tomar una medicación de venta libre, dado que existe el riesgo de interacciones medicamentosas. Alcohol: si bien la venlafaxina no demostró agravar la disfunción mental y motora provocada por el alcohol, los pacientes deben evitar el consumo de alcohol mientras reciban venlafaxina. Reacciones alérgicas: durante todos los ensayos clínicos de precomercialización con venlafaxina se observó el desarrollo de erupciones cutáneas en un 3% de todos los pacientes tratados con el fármaco. Los pacientes deben comunicar al médico el desarrollo de una erupción cutánea, urticaria o un fenómeno alérgico relacionado. Carcinogénesis, mutagénesis, disminución de la fertilidad: no se observaron indicios de carcinogénesis, mutagénesis ni disminución de la fertilidad en los estudios preclínicos de toxicología. Carcinogénesis: la venlafaxina se administró por vía oral a ratones y ratas durante 18 y 24 meses, respectivamente, en dosis de hasta 120 mg/kg/día (16 veces la dosis máxima en mg/kg recomendada en humanos). No se observaron indicios de potencial carcinógeno de la venlafaxina. Mutagénesis: la venlafaxina y la ODV resultaron ser no mutágenos en un ensayo de mutación invertida efectuado en bacterias (prueba de Ames) y en un ensayo de mutación genética en células ováricas de hamster chino (CHO)/células mamíferas HGPRT. La venlafaxina y la ODV son sustancias no clastógenas. La venlafaxina y la ODV no indujeron aberraciones cromosómicas en células CHO cultivadas ni aumentaron los intercambios de cromátides hermanas. La administración de venlafaxina u ODV a ratones o ratas no condujo a la formación de micronúcleos en eritrocitos policromáticos de médula ósea del ratón ni indujo anormalidades cromosómicas significativas en células de médula ósea de rata. La venlafaxina y la ODV no indujeron transformación en células murinas BALB/c3T3 cultivadas. Disminución de la fertilidad: la función reproductora general y la fertilidad de la generación parenteral no fueron afectadas por la administración de venlafaxina en dosis de hasta 60 mg/kg (8 veces la dosis máxima en mg/kg recomendada en humanos) cuando el fármaco se administró a ratas machos y hembras antes de la copulación. Se observaron signos de toxicidad farmacológica, incluyendo una disminución del peso corporal, en ratas paternas y maternas con la dosis más elevada de venlafaxina (60 mg/kg). La disminución del tamaño y el peso fetales al nacer en la progenie de ratas hembras tratadas con 60 mg/kg de venlafaxina puede correlacionarse con la toxicidad materna. Sin embargo, no se observaron efectos sobre la supervivencia, el desarrollo o las funciones reproductoras de la descendencia. Embarazo: Efectos teratógenos: en un estudio teratológico en ratas se administró venlafaxina en dosis orales de hasta 80 mg/kg/día (aproximadamente 11 veces la dosis máxima en mg/kg recomendada en humanos) entre los días 6 y 15 de la gestación. En el día 20 de la gestación se observó toxicidad fetal caracterizada por un retardo del crecimiento en el grupo tratado con 80 mg/kg/día, este hallazgo podría estar relacionado con la correspondiente toxicidad materna, caracterizada por una disminución del peso corporal y la ingesta de alimentos. No se observaron efectos sobre la supervivencia y el desarrollo morfológico fetales con ninguna dosis de venlafaxina. Después de la administración de venlafaxina a ratas entre el día 15 de la gestación hasta el día 20 después del parto se observó una reducción relacionada con la dosis de la supervivencia previa al destete y el peso corporal de la progenie en los grupos tratados con 30 mg/kg y 80 mg/kg de venlafaxina (aproximadamente 4 y 11 veces, respectivamente, la dosis máxima en mg/kg recomendada en humanos). Estos hallazgos se consideraron secundarios a una disminución de los cuidados maternos relacionada con la droga. La dosis sin efecto sobre la mortalidad de la progenie en ratas equivalió aproximadamente a 1.4 veces la dosis máxima en mg/kg recomendada en humanos. En otro estudio teratológico se administró venlafaxina a conejos en dosis de hasta 90 mg/kg/día (aproximadamente 12 veces la dosis máxima en mg/kg recomendada en humanos) entre los días 6 y 18 de la gestación. La toxicidad fetal, expresada por la resorción y la pérdida fetales, fue ligeramente mayor con la dosis de 90 mg/kg/día, estos efectos podían correlacionarse con la toxicidad materna. No se observó ningún efecto teratógeno asociado con la venlafaxina. Según los resultados de la limitada cantidad de gestaciones en los estudios de precomercialización y post-comercialización con Efexor en tabletas, la venlafaxina aparentemente no interfiere con la concepción. Los casos comunicados de embarazo en mujeres tratadas con Efexor en tabletas abarcaron 14 pacientes (1.1%) en los ensayos clínicos de fases 2 y 3. No se documentaron embarazos en mujeres mayores de 40 años de edad. No se cuenta con estudios adecuados y bien controlados de venlafaxina en mujeres embarazadas. La venlafaxina no debe utilizarse durante el embarazo salvo que los beneficios potenciales justifiquen los posibles riesgos. Las pacientes deben ser informadas de la importancia de comunicar a su médico si se embarazan o piensan quedar embarazadas durante el tratamiento. Lactancia: los estudios realizados demostraron que la venlafaxina y/o sus metabolitos se excretan en la leche de ratas que amamantan. No se sabe con certeza si la venlafaxina o sus metabolitos se excretan en la leche humana. No se recomienda el uso de venlafaxina en mujeres que amamantan a sus hijos. Uso en la población pediátrica: no se establecieron la inocuidad y la eficacia en personas menores de 18 años de edad. Uso geriátrico: aproximadamente un 4% de pacientes tratados con Efexor XR en los ensayos de precomercialización controlados con placebo tenían 65 años de edad o más. De 2.897 pacientes tratados con Efexor en estudios de depresión en la fase de precomercialización, un 12% (357) tenían 65 años de edad o más. No se observaron diferencias globales en cuanto a la eficacia o la inocuidad entre los pacientes geríatricos y los pacientes más jóvenes, y otras experiencias clínicas publicadas no identificaron diferencias de las respuestas entre los pacientes de edad avanzada y los pacientes más jóvenes. Sin embargo, no es posible descartar totalmente una mayor sensibilidad al fármaco en un paciente de edad avanzada.
Interacciones Medicamentosas: Al igual que con cualquier otro fármaco existe el riesgo potencial de interacciones medicamentosas a través de diveros mecanismos. Inhibidores de la monoaminooxidasa: el uso concurrente de Efexor XR en pacientes que reciben IMAOs está contraindicado (ver Contraindicaciones y Advertencias). Alcohol: una dosis única de etanol (0.5 g/kg) no ejerció efectos sobre los parámetros farmacocinéticos de la venlafaxina ni la ODV con la administración de 150 mg/día de venlafaxina en 15 sujetos sanos del sexo masculino. La administración de venlafaxina con un régimen estable no exageró los efectos psicomotores y psicométricos inducidos por el etanol en estos mismos sujetos mientras no estaban recibiendo venlafaxina. Cimetidina: la administración concomitante de cimetidina y venlafaxina en un estudio en estado de equilibrio con ambos fármacos trajo como consecuencia la inhibición del metabolismo de primer pasaje de la venlafaxina en 18 sujetos sanos. La depuración oral de venlafaxina disminuyó en el orden de aproximadamente un 43% y la exposición (AUC) y la concentración máxima (Cmax.) del fármaco aumentaron en el orden aproximado del 60%. Sin embargo, la administración concurrente de cimetidina no ejerció efectos aparentes sobre los parámetros farmacocinéticos de la ODV, la cual se encuentra presente en mucho mayor cantidad que la venlafaxina en la circulación. En consecuencia, la cimetidina aparentemente inhibió la formación de metabolitos menores e inactivos a través de la inhibición de CYP3A3/4. Por lo tanto, puede preverse que la actividad farmacológica global de la venlafaxina más la ODV aumentará sólo ligeramente y que por consiguiente no se requieran correcciones de las dosis en la mayoría de los adultos normales. Sin embargo, en pacientes con una hipertensión preexistente y en pacientes de edad avanzada o pacientes con disfunción hepática se desconoce la posible interacción asociada con el uso concurrente de la venlafaxina y la cimetidina y existe el riesgo de que sea más pronunciada. En consecuencia se recomienda cautela en estos subgrupos de pacientes. Durante la administración concurrente de Efexor XR y cimetidina se encuentra indicado el monitoreo clínico. Diazepam: en condiciones de equilibrio para la venlafaxina administrada en dosis de 150 mg/día, una dosis de 10 mg de diazepam no afectó los parámetros farmacocinéticos de la venlafaxina ni la ODV en 18 sujetos sanos de sexo masculino. La venlafaxina tampoco ejerció ningún efecto sobre los parámetros farmacocinéticos del diazepam o su metabolito activo, el desmetildiazepam. La administración de venlafaxina no alteró los efectos psicomotores y sicométricos inducidos por el diazepam. Litio: en condiciones de equilibrio para la venlafaxina administrada en dosis de 150 mg/día, una dosis oral de 600 mg de litio no afectó los parámetros farmacocinéticos de la venlafaxina en 12 sujetos sanos de sexo masculino. El litio tampoco afectó a los parámetros farmacocinéticos de la O-desmetilvenlafaxina (ODV). La venlafaxina tampoco ejerció ningún efecto sobre los parámetros farmacocinéticos del litio. Fármacos que inhiben las isoenzimas del citocromo P450: Inhibidores CYP2D6: estudios in vitro e in vivo indican que la venlafaxina es metabolizada para formar su metabolito activo, la ODV, por la CYP2D6, la isoenzima responsable del polimorfismo genético observado en el metabolismo de numerosos agentes antidepresivos. En consecuencia, existe el riesgo de interacción medicamentosa entre fármacos que inhiban el metabolismo mediado por la CYP2D6 y la venlafaxina. Las interacciones medicamentosas que reduzcan el metabolismo de la venlafaxina para formar ODV (ver Imipramina más adelante) se asocian con el riesgo potencial de aumentar las concentraciones plasmáticas de venlafaxina y disminuyen la concentración del metabolito activo. Sin embargo, aunque la imipramina inhibió parcialmente el metabolismo de la venlafaxina mediado por la CYP2D6 y condujo a un aumento de la concentración plasmática de venlafaxina y una disminución de la concentración plasmática de ODV, la concentración plasmática total de compuestos activos (venlafaxina y ODV) no resultó afectada. Además, en un estudio clínico que incluyó sujetos con metabolización escasa y extensiva de la CYP2D6, la concentración plasmática total de compuestos activos (venlafaxina y ODV) fue similar en ambos grupos de metabolizadores. En consecuencia, no se requiere una corrección de la dosis cuando la venlafaxina se administra concurrentemente con un inhibidor de la CYP2D6. Inhibidores de la CYP3A3/4: estudios in vitro indican que la venlafaxina probablemente sea metabolizada para formar un metabolito menor y menos activo, la N-desmetilvenlafaxina, por la enzima CYP3A3/4. Dado que la CYP3A3/4 representa en general una vía de disposición de menor importancia que la de la CYP2D6 en el metabolismo de la venlafaxina, el riesgo de una interacción medicamentosa clínicamente significativa entre fármacos que inhiben el metabolismo mediado por la CYP3A4 y la venlafaxina es escaso. El uso concurrente de venlafaxina con fármacos capaces de inhibir tanto la CYP2D6 como la CYP3A4, las enzimas principalmente responsables del metabolismo de la venlafaxina, no fue debidamente evaluado. Por lo tanto se recomienda cautela con el uso concurrente de venlafaxina y todo agente capaz de inhibir significativamente estos 2 sistemas enzimáticos. Fármacos metabolizados por las isoenzimas del citocromo P450: estudios in vitro indican que la venlafaxina es un inhibidor relativamente débil de la CYP2D6 y que la venlafaxina no inhibe los sistemas enzimáticos CYP1A2, CYP2C9 y CYP3A4. Algunos de estos hallazgos se confirmaron en estudios clínicos de interacción medicamentosa entre la venlafaxina y la imipramina (CYP2D6) y el diazepam (CYP2C19, CYP3A4). En consecuencia, no cabe esperar una interacción entre la venlafaxina y otros fármacos metabolizados por estas isoenzimas. Imipramina: la venlafaxina no afectó la 2-hidroxilación de la imipramina o de su metabolito activo, la desipramina, mediada por el sistema CYP2D6; este hallazgo indica que la venlafaxina no inhibe a la isoenzima CYP2D6. Sin embargo, la depuración renal de la 2-hidroxidesipramina disminuyó después de la administración concurrente de venlafaxina. La imipramina inhibió parcialmente la formación de ODV mediada por la isoenzima CYP2D6. Sin embargo, la concentración total de ambos compuestos activos (venlafaxina y ODV) no fue alterada por la administración concurrente de imipramina y no se requieren correcciones de las dosis de venlafaxina. Fármacos activos a nivel del SNC: el riesgo de administrar venlafaxina juntamente con otros fármacos que actúen a nivel del SNC no ha sido sistemáticamente evaluado, salvo en el caso de los fármacos con actividad nerviosa central mencionados antes. En consecuencia se recomienda cautela si se requiere la administración concurrente de venlafaxina y este tipo de medicamentos. Agentes antihipertensivos/hipoglicémicos: la evaluación retrospectiva de eventos adversos durante el estudio en pacientes tratados concurrentemente con Efexor y un agente antihipertensivo o hipoglicemiante en ensayos clínicos no reveló indicios que sugiriesen una incompatibilidad entre el tratamiento con venlafaxina y el tratamiento con agentes antihipertensivos o hipoglicemiantes. Terapéutica electroconvulsiva: no se cuenta con datos clínicos que establezcan beneficios asociados con la combinación de una terapéutica electroconvulsiva y la venlafaxina.
Sobredosificación: El valor LD50 oral de la venlafaxina en el ratón fue de 405 mg/kg, 336 mg/kg en las ratas hembras y 673 mg/kg en las ratas machos. Estos valores equivalen a 45-90 veces la dosis máxima recomendada en humanos. Experiencia humana: en los pacientes tratados con Efexor XR en los estudios de precomercialización se observaron 2 casos de sobredosis aguda con Efexor XR, ya sea solo o combinado con otros fármacos. Un paciente tomó una combinación de 6 g de Efexor XR y 2.5 mg de lorazepam. Este paciente fue internado, recibió tratamiento sintomático y se recuperó sin secuelas indeseables. El otro paciente tomó 2.85 g de Efexor XR. Este paciente refirió parestesias en los 4 miembros pero se recuperó sin secuelas. En los pacientes tratados con Efexor en los estudios de precomercialización se observaron 14 casos de sobredosis aguda con Efexor, ya sea solo o combinado con otros fármacos y/o alcohol. En la mayoría de estos casos la dosis total ingerida de Efexor se estimó no mayor de algunas veces la dosis terapéutica habitual. Los 3 pacientes que ingirieron las dosis más altas tomaron aproximadamente 6.75 g, 2.75 g y 2.5 g. Los niveles plasmáticos máximos de venlafaxina resultantes en los 2 últimos casos fueron de 6.24 y 2.35 mcg/ml, respectivamente, y los niveles plasmáticos máximos de ODV fueron de 3.37 y 1.30 mcg/ml, respectivamente. En el paciente que ingirió 6.75 g de venlafaxina no se obtuvieron los niveles plasmáticos de venlafaxina. Todos los pacientes se recuperaron sin secuelas. La mayoría de los pacientes no refirieron síntomas. Entre los pacientes restantes, el síntoma más comúnmente referido fue la somnolencia. El paciente que ingirió 2.75 g de Efexor padeció 2 episodios de convulsiones generalizadas y una prolongación del intervalo QTc hasta 500 mseg, en comparación con un valor basal de 405 mseg. Este paciente evolucionó hacia el coma y se requirieron maniobras de reanimación. En 2 de los otros pacientes se comunicó una taquicardia sinusal leve. En los estudios de postcomercialización se documentaron cambios electrocardiográficos (por ej.: prolongación del intervalo QT, bloqueo de rama, prolongación del QRS), taquicardias sinusales y ventriculares, bradicardia, hipotensión, cambios del nivel de conciencia (desde somnolencia hasta el coma) y convulsiones en asociación con sobredosis de Efexor, ya sea solo o combinado con otros fármacos y/o alcohol. Estos eventos adversos por lo general remitieron en forma espontánea. En los estudios de postcomercialización se comunicaron casos fatales en pacientes que ingirieron sobredosis de Efexor, sobre todo combinado con alcohol y/o otros fármacos. Tratamiento de la sobredosis: el tratamiento consiste en las medidas generales aplicadas en el manejo de sobredosis con cualquier otro agente antidepresivo: garantizar una vía aérea permeable, oxigenación y ventilación. Se recomienda el monitoreo del ritmo cardíaco y los signos vitales y la implementación de medidas generales de soporte y sintomáticas. Debe considerarse el uso de carbón activado, la inducción de la emesis o el lavado gástrico. Debido al importante volumen de distribución de la venlafaxina es improbable que medidas tales como la diuresis forzada, la diálisis, la hemoperfusión y la exsanguineotransfusión sean beneficiosas. No se conocen antídotos específicos para la venlafaxina. En el tratamiento de la sobredosis debe considerarse la posibilidad de que el paciente haya ingerido varias drogas. Ante una sobredosis de cualquier tipo se recomienda consultar un centro de toxicología.
Conservación: Conservar a temperatura ambiente controlada, 20 a 25ºC (68 a 77ºF).
Presentaciones: Efexor 37.5 mg: envase blister conteniendo 28 cápsulas. Efexor 75 mg: envase blister conteniendo 28 cápsulas. Efexor 150 mg: envase blister conteniendo 28 cápsulas. Mayor información disponible a solicitud de los profesionales en nuestro Departamento Médico.