CAELYX

SCHERING-PLOUGH Div. ONCOLOGIA

Doxorubicina

Oncológicos y Terapias Relacionadas : Antibióticos Antineoplásicos

Composición: Descripción: Caelyx, una formulación de liposomas, es doxorrubicina clorhidrato encapsulada en liposomas unido a metoxipolietilen glicol (MPEG). Este proceso se conoce como pegilación y protege a los liposomas de la detección por el sistema mononuclear de fagocitos (MPS), lo cual aumenta el tiempo de circulación en la sangre. Cada vial de 10 ml de Caelyx contiene 2 mg/ml de doxorrubicina clorhidrato en un concentrado para infusión solamente para uso I.V. y se presenta como una suspensión roja, translúcida, estéril. El ingrediente activo de Caelyx, es doxorrubicina HCI, un antibiótico antracíclico citotóxico obtenido de Streptomyces peucetius var. caesius. Ingredientes inactivos: los siguientes excipientes están en cada vial: alfa-([1,2-disteroil-sn-glicero(3)fosfooxi]etilcarbamoil-omega-metoxipoli(oxietilen)-40, sal sódica (MPEG-DSPE); Fosfatidilcolina de soya completamente hidrogenada (HSPC); Colesterol, NF; Sulfato de Amonio; Sucrosa, Ph.Eur.; Histidina, Ph.Eur.; Agua para inyección,Ph.Eur.
Indicaciones: Tratamiento de sarcoma de Kaposi asociado en el sida en pacientes con recuento de linfocitos inferior a 200 linfocitos/mm3 y daño mucocutáneo o visceral extenso. Hay que tener cuidado para manipular la solución de Caelyx. Usar guantes. Si Caelyx toma contacto con la piel o mucosa, lavar bien inmediatamente con agua y jabón. Caelyx debe manipularse y destruirse de una forma consecuente con la de otras drogas anti-cáncer. Determinar la dosis a administrar basándose en las dosis recomendadas y el volumen apropiado con una jeringa estéril. Usar técnica aséptica estricta, ya que Caelyx no contiene preservativo o agente bacteriostático. El uso de cualquier otro diluyente para infusión o la presencia de cualquier agente bacteriostático como el alcohol bencílico puede causar precipitación. Se recomienda conectar el dispositivo de la infusión I.V. en dextrosa al 5% en agua de Caelyx con una llave de 3 pasos. Aplicaciones: Caelyx puede ser usado como una quimioterapia sistémica de primera línea, o como una quimioterapia de segunda línea en pacientes sida-KS con enfermedad que ha progresado en pacientes intolerantes a una quimioterapia sistémica previa combinada que comprende a lo menos 2 de los siguientes agentes: un alcaloide vinca, bleomicina y doxorrubicina (u otras antraciclinas).
Propiedades: Acciones: el mecanismo exacto de la actividad antitumoral no se conoce. Generalmente se cree que la inhibición del DNA, RNA y síntesis proteica es la responsable de la mayoría del efecto citotóxico. Esto es probablemente el resultado de la intercalación de la antraciclina entre pares de bases adyacentes en la doble hélice del DNA, evitando así su desenvolvimiento para réplica. Toxicología preclínica: en estudios de dosis repetidas efectuadas en animales, el perfil de toxicidad de Caelyx aparece muy similar al reportado en humanos que reciben por período largo infusiones de doxorrubicina clorhidrato. Con Caelyx, la encapsulación de la doxorrubicina clorhidrato en liposomas pegilados resulta para estos efectos con una potencia diferente, como sigue. Cardiotoxicidad: estudios en conejos han mostrado que la cardiotoxicidad de Caelyx se reduce comparada con preparaciones de doxorrubicina clorhidrato convencionales. Toxicidad dérmica: en estudios realizados después de la administración repetida de Caelyx a ratas y perros, se observaron serias inflamaciones dérmicas y ulceraciones en dosis clínicamente relevantes. En el estudio en perros, la ocurrencia y severidad de estas lesiones se redujeron bajando la dosis o prolongando los intervalos entre dosis. Lesiones dérmicas similares, que son descritas como eritrodistesia palmo-plantar se observaron también en pacientes después de infusiones I.V. por período largo (ver Efectos Colaterales). Respuesta anafiláctica: durante estudios toxicológicos de dosis repetidas en perros, se observó luego de la administración de liposomas pegilados (placebo) una respuesta aguda caracterizada por hipotensión, palidez de las mucosas, salivación, emesis y períodos de hiperactividad seguidos de hipoactividad y letargo. Una respuesta similar pero menos severa, se notó en perros tratados con Caelyx y doxorrubicina. La respuesta hipotensora se redujo en magnitud por pretratamiento con antihistaminas. Sin embargo, la respuesta no fue amenazada de vida y los perros se recuperaron rápidamente al discontinuar el tratamiento. Toxicidad local: estudios de tolerancia subcutánea indican que Caelyx, contra la doxorrubicina HC1, causa irritación local o daño al tejido después de una posible extravasación, más leve. Mutagenicidad y carcinogenicidad: aunque no se han conducido estudios con Caelyx y doxorubicina HC1, el ingrediente farmacológicamente activo es mutagénico y carcinogénico. El placebo de liposomas pegilado no es mutagénico ni carcinogénico. Toxicidad reproductiva: Caelyx causó atrofia ovárica y testicular de media a moderada en ratas, después de una sola dosis de 36 mg/ml. Los pesos testiculares disminuyeron y se presentó hipospermia en ratas después de dosis repetidas de ³ 0.25 mg/kg/día y se observó degeneración difusa de túbulos seminíferos y una marcada disminución en espermatogénesis en perros después de dosis repetidas de 1 mg/kg/día. Farmacología clínica: Caelyx es una formulación de doxorrubicina clorhidrato pegilada liposomal de larga circulación que provee una concentración mayor de doxorrubicina en tumores sarcoma de Kaposi, que en piel normal. Los liposomas pegilados contienen segmentos injertados en la superficie del polímero hidrofílico metoxipolietien glicol (MPEG). Estos grupos MPEG lineales extendidos desde la superficie del liposoma crean una cubierta protectora que reduce las interacciones de la membrana lipídica y los componentes del plasma. Esto permite que Caelyx circule por períodos prolongados en el torrente sanguíneo. Los liposomas pegilados son bastante más pequeños (diámetro promedio de aproximadamente 100 nm), para pasar intactos (extravasado) a través de los vasos sanguíneos defectuosos que proveen a los tumores. Evidencia de penetración de liposomas pegilados desde los vasos sanguíneos y su entrada y acumulación en tumores, se han visto en ratas con tumores carcinoma colon C-26 y en ratones transgénicos con lesiones KS-like. Los liposomas pegilados tienen también una matriz lipídica de baja permeabilidad y un sistema buffer interno acuoso que combina para mantener la doxorrubicina HC1 encapsulada durante el tiempo de residencia del liposoma en circulación. La farmacocinética plasmática de Caelyx fue evaluada en 23 pacientes con sarcoma de Kaposi (KS) que recibieron una dosis de 20 mg/m2 administrada por una infusión de 30 minutos. Los parámetros farmacocinéticos de Caelyx (primariamente representando doxorrubicina HC1 encapsulada en liposomas y niveles bajos de doxorrubicina HC1 sin encapsular) observados después de dosis de 20 mg/m2 se representan en la siguiente tabla: Ver Tabla Los farmacocinéticos plasmáticos de Caelyx en humanos difieren significativamente de dosis reportadas en la literatura para preparaciones de doxorrubicina HC1 standard. Caelyx muestra farmacocinética lineal. La disposición ocurrió en 2 fases después de la administración de Caelyx, con una primera fase relativamente corta (aproximadamente 5 horas) y una segunda fase prolongada (aproximadamente 55 horas) que dio razón de la mayoría del área bajo la curva (AUC). La doxorrubicina HC1 muestra una distribución tisular extensa (volumen de distribución, 700 a 1100 l/m2 y una eliminación clearance (24 a 73 l/h/m2). En contraste, el perfil farmacocinético de Caelyx indica que Caelyx es confinado en su mayor parte al volumen fluido vascular y que el clearance de la doxorrubicina desde la sangre es dependiente del carrier liposomal. La doxorrubicina comienza a estar disponible después de que los liposomas son extravasados y entran al compartimento tisular. En dosis equivalentes, la concentración plasmática y los valores de AUC de Caelyx, que representada en su mayor parte por doxorrubicina HC1 encapsulada en liposomas (conteniendo 90% a 95% de la doxorrubicina medida) son significativamente mayores que aquellos obtenidos con preparaciones de doxorrubicina HC1 standard. Biopsias de sarcoma Kaposi y piel normal se obtuvieron 48 y 96 horas post-infusión. En pacientes que recibieron 20 mg/m2 de Caelyx, la concentración de doxorrubicina total (encapsulada en liposoma y sin encapsular) en las lesiones KS fue una media de 19 (rango 3-53) veces más alta que en piel normal a las 48 horas post-tratamiento.
Posología: Dosis y administración: Caelyx puede administrarse por vía I.V. 20 mg/m2 cada 2 a 3 semanas. Intervalos más cortos que 10 días deben evitarse cuando la acumulación de la droga y el aumento de la toxicidad no puedan descartarse. Los pacientes deberían ser tratados por 2 a 3 meses para lograr una respuesta terapéutica. Caelyx diluido en 250 ml de dextrosa al 5% en agua, se administra por infusión I.V. en más de 30 minutos. No administrar como inyección o solución sin diluir. Se recomienda que el dispositivo de infusión de Caelyx sea conectado por el lado de la porta, por infusión I.V. de dextrosa al 5% en agua, para obtener una dilución más distante y minimizar el riesgo de trombosis y extravasación. No debe administrarse Caelyx vía I.M. o subcutánea. Pacientes con función hepática dañada: a un número pequeño de pacientes con función hepática dañada (valores de bilirrubina sobre 4 mg/dl) se les administró 20 mg/m2 de Caelyx, no produciéndose cambio en el clearance y en la vida media de Caelyx. Sin embargo hasta no tener más experiencia, basándose en la experiencia con doxorrubicina HC1 convencional, la dosis de Caelyx debe ser reducida en pacientes con función hepática dañada. Se recomienda previo a la administración de Caelyx, que si la bilirrubina es elevada, se reduzca la dosis como sigue: bilirrubina sérica 1.2-3.0 mg/dl, dar la ½ de la dosis normal; si es mayor de 3 mg/dl, dar ¼ de la dosis normal. Pacientes con función renal dañada: como la doxorrubicina se metaboliza en el hígado y es excretada por la bilis, no se requiere modificación de la dosis de Caelyx. Pacientes con esplenectomía: no se recomienda el tratamiento con Caelyx, ya que no hay experiencia con estos pacientes. Pacientes pediátricos: no se ha establecido la seguridad y efectividad en pacientes menores de 18 años. Pacientes mayores: no se ha establecido la seguridad y efectividad en pacientes mayores de 60 años. Instrucciones de uso/manipulación: No usar si hay evidencia de precipitación o cualquier otro tipo de partículas. Determinar la dosis a administrar de Caelyx (basándose en las dosis recomendadas y en la superficie corporal del paciente). Tomar el volumen apropiado de Caelyx con una jeringa estéril. Usar técnica aséptica estricta, ya que Caelyx no contiene preservativo o agente bacteriostático. Previo a la administración, diluir la dosis apropiada de Caelyx en 250 ml de dextrosa al 5% en agua. El uso de cualquier otro diluyente para infusión, o la presencia de cualquier agente bacteriostático como el alcohol bencílico puede causar precipitación. Se recomienda conectar el dispositivo de la infusión I.V. en dextrosa al 5% en agua de Caelyx por el lado de la porta.Tener cuidado al manipular la solución de Caelyx. Usar guantes. Si Caelyx toma contacto con la piel o mucosa, lavar bien inmediatamente con jabón y agua. Caelyx debe manipularse y disponerse de una forma consecuente con las de otras drogas anticáncer.
Efectos Colaterales: Estudios clínicos abiertos y controlados en pacientes con sida-KS tratados con Caelyx, demostraron que el efecto adverso más frecuente relacionado con este medicamento fue la mielosupresión, que se presentó aproximadamente en la mitad de los pacientes. En esta población la leucopenia fue el efecto adverso más frecuente experimentado con Caelyx, y también puede presentarse anemia y trombocitopenia. Estos casos pueden ocurrir tempranamente en el tratamiento y son generalmente pasajeros. En trabajos clínicos los pacientes rara vez discontinúan el tratamiento debido a la mielosupresión. La toxicidad hematológica puede requerir reducción de la dosis o suspensión o postergación de la terapia. El tratamiento con Caelyx debería suspenderse temporalmente en pacientes cuando el recuento absoluto de neutrófilos (ANC) es menor de 1000/mm3 y/o el recuento de plaquetas es menor de 50000/mm3. G-CSF (o GM-CFS) puede administrarse como terapia concomitante para mantener el recuento sanguíneo cuando el ANC es menor de 1000/mm3. En estudios clínicos con Caelyx ocurrieron frecuentemente ( ³ 5%) anormalidades de laboratorio estadísticamente significativas. Estas incluyen aumentos en la fosfatasa alcalina y aumentos en AST y bilirrubina que se cree están relacionados con el desarrollo de la enfermedad y no con el medicamento. Se reportaron menos frecuentemente (< 5%) reducción en la hemoglobina y plaquetas. Rara vez se observó sepsis asociada a leucopenia (< 1%). Algunas de estas anormalidades pueden estar relacionadas con el desarrollo de la infección HIV y no con Caelyx. Otros efectos colaterales frecuentemente observados ( ³ 5%) fueron náuseas, astenia, alopecia, fiebre, diarrea, reacciones agudas asociadas a la infusión y estomatitis. Las reacciones agudas asociadas a la infusión se caracterizaron por bochorno, respiración entrecortada, edema facial, jaqueca, escalofríos, dolor de espalda, molestias en el pecho y garganta y/o hipotensión. En la mayoría de los casos, los efectos colaterales ocurren durante el primer ciclo de tratamiento. Una interrupción temporal de la infusión o disminuyendo la velocidad de la infusión resuelve estas reacciones por varias horas, prescindiendo de usar cualquier tratamiento sintomático. En pacientes que reciben infusiones continuas de doxorrubicina HC1 convencional, se ha reportado estomatitis y se reportó frecuentemente en pacientes que recibieron Caelyx. Esto no interfiere con que los pacientes no terminen la terapia y generalmente no es necesario ajustar las dosis, a menos que la estomatitis esté afectando el apetito del paciente. En este caso, los intervalos entre dosis pueden ser 1-2 semanas o reducir la dosis. Se presentaron frecuentemente efectos colaterales respiratorios ( ³ 5%) en estudios clínicos con Caelyx y pueden estar relacionados con infecciones oportunistas en el grupo sida. Se observaron infecciones oportunistas (OIs) en pacientes KS después de la administración con Caelyx y se observaron frecuentemente en pacientes con inmunodeficiencia inducida HIV. Las OIs observadas más frecuentemente en estudios clínicos fueron candidiasis, Citomegalovirus, herpes simplex, neumonía Pneumocystis carinii, y complejo Mycobacterium avium. Otros efectos colaterales menos frecuentemente observados (< 5%) incluyen eritrodistesia palmo-plantar, moniliasis oral, náuseas, vómitos, pérdida de peso, rash, ulceración de la boca, disnea, dolor abdominal, reacción de hipersensibilidad incluyendo reacciones anafilácticas, vasodilatación, vértigo, anorexia, glositis, constipación, parestesia, retinitis y confusión. La eritrodistesia palmo-plantar se caracteriza por erupciones dérmicas, rojizas dolorosas. En pacientes que experimentan este efecto, generalmente sucede después de 6 o más semanas de tratamiento. En la mayoría de los pacientes esto desaparece en 1 ó 2 semanas, con o sin tratamiento con corticosteroides. Esto parece estar relacionado con la dosis y puede reducirse extendiendo el intervalo en 1-2 semanas o reduciendo la dosis. Sin embargo, esta reacción puede ser severa y debilitante en algunos pacientes, y puede requerir discontinuar el tratamiento. Un aumento en la incidencia de insuficiencia cardíaca congestiva está asociado con la terapia con doxorrubicina estándar. Aunque las biopsias endomiocardiales en 9 de 10 pacientes sida-KS que recibieron dosis acumulativas de Caelyx mayores de 460 mg/m2 no indican evidencia de cardiomiopatía inducida-antraciclínica, más aún con los datos clínicos disponibles, el riesgo de desarrollar cardiomiopatía se considera similar al de la doxorrubicina estándar. La dosis recomendada de Caelyx para pacientes sida-KS es 20 mg/m2 cada 2 a 3 semanas. Esta dosis acumulativa a la cual la cardiotoxicidad se presentaría (> 400 mg/m2) requeriría más de 20 ciclos de terapia de Caelyx más de 40 a 60 semanas. Caelyx debe considerarse un irritante, aunque no se tienen datos de necrosis local seguida de extravasación. Estudios en animales indican que la administración de doxorrubicina HC1 como una formulación liposomal, reduce el potencial daño de extravasación. Si no se presentan signos ni síntomas de extravasación (por ej.: eritema, picazón) debería interrumpirse inmediatamente la infusión y colocarla en la otra vena. La aplicación de hielo en el lugar de la extravasación por aproximadamente 30 minutos puede ayudar a aliviar la reacción local. Por esta razón, Caelyx no debe administrarse por vía subcutánea o I.M. Raras veces se ha presentado recurrencia de reacción dérmica debido a una radioterapia previa con la administración de Caelyx.
Contraindicaciones: Caelyx está contraindicado en pacientes con reacciones de hipersensibilidad a sus componentes o a la doxorrubicina HC1. Caelyx no debe administrarse durante el embarazo o la lactancia. Caelyx no debe usarse para tratar el sida-KS que puede ser tratado efectivamente con terapia local o sistémica con alfa-interferón.
Precauciones: Riesgo cardíaco: todos los pacientes que reciben Caelyx deberían monitorearse por rutina con ECG frecuentes. Cambios pasajeros en el ECG tales como aplanamiento de la onda T, depresión del segmento S-T y arritmias benignas no se consideran indicaciones relevantes para la suspensión de la terapia. Sin embargo, la reducción del complejo QRS se considera más indicativa de toxicidad cardíaca. Si estos cambios ocurren, debería considerarse por ejemplo, una biopsia miocardial como un test más definitivo de daño miocardial antraciclínico. Métodos más específicos para la evaluación y monitoreo de las funciones cardíacas comparable al ECG son una medida de la fracción de eyección ventricular izquierda por ecocardiografía o preferentemente por Arteriografía Portal Múltiple (MUGA). Estos métodos deberían aplicarse de rutina antes de la iniciación de la terapia con Caelyx y deberían repetirse periódicamente durante el tratamiento. La evaluación de la función ventricular izquierda se considera primordial antes de cada administración adicional del medicamento que exceda una dosis acumulada de 450 mg/m2. Siempre que se sospeche cardiopatía, por ejemplo, la fracción de eyección ventricular izquierda ha disminuido relativamente comparada a valores pre-tratamiento y/o (al mismo tiempo) la eyección ventricular izquierda está más baja que lo pronosticado (por ej.: < 45%), deberían realizarse biopsias miocardiales y el beneficio de continuar la terapia debe ser cuidadosamente evaluado contra el riesgo de producir daño cardíaco irreversible. La insuficiencia cardíaca congestiva debido a cardiomiopatía puede presentarse a menudo, sin cambios previstos en el ECG y puede permanecer varias semanas después de discontinuar la terapia. Los tests y métodos mencionados anteriormente para el monitoreo del funcionamiento durante la terapia antraciclínica deberían emplearse en el siguiente orden: monitoreo ECG, medida de la fracción de eyección ventricular izquierda, biopsia endomiocardial. Si un test indica posible daño cardíaco asociado con terapia Caelyx, el beneficio de continuar la terapia debe ser cuidadosamente pesado contra el riesgo de daño miocardial. Los pacientes con historia de enfermedad cardiovascular deberían recibir Caelyx solamente cuando el beneficio sobrepasa el riesgo del paciente. Tener cuidado en pacientes con funciones cardíacas deterioradas que reciben Caelyx. Deberá tenerse precaución en pacientes que han recibido otras antraciclinas. La dosis total de doxorrubicina HC1 debería también tomarse en cuenta con cualquier terapia previa (o concomitante) con compuestos cardiotónicos tales como otras antraciclinas/antraquinonas o, por ejemplo con 5-fluorouracilo. Mielosupresión: muchos pacientes sida-KS tratados con Caelyx tienen mielosupresión basal debido a factores tales como su enfermedad HIV o numerosas medicinas concomitantes. En esta población, la mielosupresión es el factor limitante de la dosis. Debido a la potencial supresión de la médula ósea, deben realizarse frecuentemente recuentos sanguíneos periódicos durante el ciclo de la terapia con Caelyx, y por lo menos, previo a cada dosis de este medicamento. La mielosupresión severa puede manifestarse por superinfección o hemorragia. Pacientes diabéticos: debe notarse que cada vial de Caelyx contiene sacarosa y se administra en dextrosa al 5% en agua para infusión I.V. Reacciones asociadas a la infusión: Ver Efectos colaterales. Efecto sobre la habilidad para conducir y usar maquinarias: aunque Caelyx no debería afectar el estado de alerta, en estudios realizados se asociaron infrecuentemente (< 5%) vértigo y somnolencia con la administración de Caelyx. Los pacientes que sufren de estos efectos deberían evitar conducir y operar maquinarias. Uso durante el embarazo y la lactancia: Caelyx es embriotóxico en ratas y embriotóxico y abortivo en conejos. La teratogenicidad no puede ser excluída. No hay experiencia con Caelyx en mujeres embarazadas. Por esta razón no puede ser administrada a mujeres embarazadas. Las mujeres potencialmente madres deben ser advertidas para evitar el embarazo mientras ellas o sus parejas estén recibiendo Caelyx y durante los 6 meses después de discontinuar la terapia. No se sabe si esta droga se excreta en la leche materna y debido a las potenciales reacciones adversas en nodrizas, las madres deberán discontinuar la lactancia previo a tratarse con esta droga.
Interacciones Medicamentosas: No se han efectuado estudios formales de interacción con Caelyx. Tener cuidado con el uso concomitante de drogas que interactúan con doxorrubicina HC1. Aunque no se ha estudiado formalmente, Caelyx como otras preparaciones de doxorrubicina HC1, puede potenciar la toxicidad de otras terapias anticáncer. Se ha reportado con doxorrubicina HC1, exacerbación de la cistitis hemorrágica inducida por la ciclofosfamida y el aumento de la hepatotoxicidad de la 6-mercaptopurina. Tener cuidado cuando se administra al mismo tiempo con otros agentes citotóxicos, especialmente agentes mielotóxicos.
Sobredosificación: Sobredosis aguda con doxorrubicina HC1 empeora los efectos tóxicos de mucositis, leucopenia y trombocitopenia. El tratamiento de la sobredosis aguda del paciente mielosuprimido consiste en hospitalización, antibióticos, transfusiones de plaquetas y granulocitos y tratamiento sintomático de mucositis.
Incompatibilidades: No mezclar con otras drogas.
Conservación: Los viales del material cerrados deben mantenerse entre 2º C-8º C. Evitar congelar. Después de la dilución con dextrosa al 5% en agua para infusión I.V., debe ser usada inmediatamente. De no usarse inmediatamente el producto diluido deberá almacenarse entre 2ºC y 8ºC por no más de 24 horas. Los viales usados parcialmente deben ser descartados.
Presentaciones: Envase conteniendo 1 frasco vial de 20 mg en 10 ml.