ACTILYSE

BOEHRINGER INGELHEIM

Plasminógeno

Sangre : Anticoagulantes Antitrombóticos

Composición: Cada set contiene: 2 frascos para inyección I.V. que contienen: Activador del Plasminógeno Tisular Humano Recombinado (rt-PA) 50 mg cada uno; 2 frascos de solvente (Agua Destilada) 50 ml cada uno; 1 set de cánulas y vías de administración I.V.
Acción Terapéutica: Fibrinolítico.
Indicaciones: Tratamiento trombolítico en infarto agudo al miocardio: régimen de dosis acelerada 90 minutos (Ver Posología): Para pacientes en los que el tratamiento se puede iniciar dentro de 6 horas de aparecidos los síntomas. Régimen de dosis de 3 horas (Ver Posología): Para pacientes en los que el tratamiento se puede iniciar entre 6 y 12 horas de aparecidos los síntomas. Actilyse ha probado reducir la mortalidad a los 30 días en pacientes con infarto agudo al miocardio. Tratamiento trombolítico de la embolia pulmonar aguda con inestabilidad hemodinámica: el diagnóstico debe ser confirmado lo antes posible en forma objetiva, como la angiografía pulmonar, o por procedimientos no invasivos, como el scanning pulmonar. No existen estudios clínicos en mortalidad y mortalidad tardía relacionada a embolismo pulmonar. Tratamiento trombolítico en accidente vascular encefálico isquémico: el tratamiento sólo debe iniciarse dentro de las 3 horas de aparecidos los síntomas y después de excluir hemorragias intracraneales por técnicas de imagen apropiadas como la tomografía computarizada craneana.
Propiedades: Mecanismo de acción: Actilyse es una glucoproteína, capaz de activar el plasminógeno directamente en plasmina. Con la administración I.V. Actilyse se mantiene en circulación en un estado de relativa inactividad, hasta fijarse en la fibrina, sólo entonces se activa e induce la conversión de plasminógeno en plasmina, que provoca la disolución del coágulo de fibrina. En un estudio que incluyó a más de 40.000 pacientes con infarto agudo al miocardio (GUSTO: N Engl J Med 329 [10], 673-682, 1993) la administración de 100 mg de Actilyse en un período de 90 minutos, concomitante a una infusión I.V. de heparina, condujo a una menor mortalidad luego de 30 días de evolución (6.3%) comparada con la administración de estreptokinasa (1.5 millones de unidades en 60 minutos) con heparina S.C. o I.V. (7.3%). Los pacientes tratados con Actilyse mostraron un mayor grado de recanalización de los vasos trombosados a los 60 y 90 minutos luego de la trombólisis con Actilyse, comparada con los pacientes tratados con estreptokinasa. Esta diferencia se equiparó a los 180 minutos. Se redujo la mortalidad a 30 días en comparación a los pacientes no tratados. Se redujo también la liberación de alfa-hidroxibutirato-deshidrogenasa (HBDH). La función ventricular global así como la movilidad de la pared regional fue mucho menos comprometida en comparación con los pacientes que no recibieron terapia trombolítica. En otro estudio controlado con placebo, administración de 100 mg de Actilyse en un período de 3 horas y en pacientes con inicio de los síntomas entre 6 y 12 horas de evolución (LATE), mostró también una reducción de la mortalidad a los 30 días. En aquellos casos con síntomas claros de infarto al miocardio, el inicio del tratamiento a las 24 horas de aparecidos los síntomas puede aún ser de beneficio. En pacientes con embolia pulmonar masiva e inestabilidad hemodinámica, el tratamiento trombolítico con Actilyse conduce a una rápida reducción del tamaño del trombo y a una disminución marcada de la presión de la arteria pulmonar. No existen datos de mortalidad. En pacientes con accidente vascular encefálico isquémico agudo, el tratamiento con Actilyse se traduce en una mayor proporción de pacientes a los 3 meses (15%) con ninguno o muy poco déficit en comparación a placebo, en tanto que no fueron más frecuentes el infarto invalidante o la muerte. Debido a su relativa especificidad por la fibrina, Actilyse en dosis de 100 mg provoca una moderada disminución de los niveles de fibrinógeno circulante (60% a las 4 horas), la cual es generalmente revertida a las 24 horas (> a 80%). El plasminógeno y la antiplasmina alfa-2 disminuyen hasta un 20% y 35% respectivamente al cabo de 4 horas y ambas incrementan nuevamente a más del 80% a las 24 horas. Se ha visto una marcada y prolongada disminución del fibrinógeno circulante solamente en muy escasos pacientes. Actilyse carece de actividad antigénica. Farmacocinética: el Actilyse es rápidamente eliminado de la circulación sanguínea principalmente por metabolización hepática (clearance plasmático 550-680 ml/min.). La vida media plasmática alfa es de 4-5 minutos. Esto significa que al cabo de 20 minutos menos del 10% de la administración inicial está presente en el plasma. Para la cantidad residual remanente en compartimientos profundos, se ha medido una vida media beta de 40 minutos.Toxicología: en estudios de toxicidad subcrónica realizados en ratas y monos tití no se encontraron otros efectos inesperados más que el incremento en la tendencia al sangramiento. No se observó ninguna tendencia mutagénica en tests específicos.
Posología: Actilyse debe administrarse lo antes posible luego del inicio de los síntomas. Bajo condiciones asépticas y en el envase de agua destilada incluido en el set, se disuelve el contenido de un vial de Actilyse 50 mg en 50 ml de agua destilada con lo que se obtiene una concentración de 1 mg/ml para ser administrado en forma I.V. Esta solución puede ser diluida en suero fisiológico (1:5) hasta una concentración de 0.2 mg/ml. Infarto al miocardio. Régimen de dosis acelerado: de 90 minutos para pacientes con infarto al miocardio en los que el tratamiento se puede iniciar dentro de 6 horas comenzados los síntomas: 15 mg como bolos I.V. 50 mg como infusión durante 30 minutos seguida de una infusión de 35 mg durante los 60 minutos siguientes hasta una dosis máxima de 100 mg. En pacientes con un peso corporal menor de 65 kg, la dosis total se debe ajustar a 15 mg como bolo I.V. 0.75 mg/kg durante 30 minutos (máx.50 mg), seguido de una infusión de 0.5 mg/kg durante 60 minutos (máx.de 35 mg). Régimen de dosis de 3 horas: para aquellos pacientes en los que el tratamiento se inicia entre las 6-12 horas de iniciados los síntomas: 10 mg como bolo I.V., 50 mg como infusión I.V. durante la primera hora, seguida de infusiones 10 mg durante los 30 minutos siguientes hasta completar la dosis máxima de 100 mg en 3 horas. En pacientes con peso corporal inferior a 65 kg la dosis total no debe ser superior a 1.5 mg/kg. La dosis máxima aceptada para Actilyse es de 100 mg. Terapia concomitante: el ácido acetilsalicílico se debe administrar lo antes posible una vez iniciados los síntomas y debe ser continuado durante los primeros meses después del infarto al miocardio. La dosis recomendada es de 160-300 mg/día. La heparina debe ser administrada en forma concomitante durante 24 horas o más (al menos 48 horas con el régimen de dosis acelerado). Se recomienda comenzar con un bolo I.V. de 5.000 unidades antes de la terapia trombolítica y debe continuarse con una infusión de 1.000 unidades por hora. La dosis de heparina debe ser ajustada de acuerdo con las mediciones repetitivas de los valores TTPK de 1.5 a 2.5 veces del valor inicial. Embolia pulmonar: una dosis total de 100 mg debe ser administrada en un período de 2 horas. Se administran 10 mg en un bolo I.V. inicial durante 1-2 minutos. Luego 90 mg en una infusión I.V. durante 2 horas. La dosis total no debe exceder a 1.5 mg/kg en pacientes con peso corporal menor de 65 kg.Terapia concomitante: luego del tratamiento con Actilyse debe iniciarse el tratamiento con heparina cuando los valores de TTPK son menores al doble del límite superior de normalidad. La infusión debe ajustarse de acuerdo con los valores TTPK de 1.5 a 2.5 veces el valor inicial. Ataque cerebral isquémico: a diferencia de las anteriores indicaciones, la dosis máxima recomendada es de 0.9 mg/kg (máximo de 90 mg), administrados en un período de 1 hora. El 10% de la dosis debe ser administrado en bolo I.V. directo.Terapia concomitante: La seguridad y eficacia con administración concomitante de heparina y aspirina durante las primeras 24 horas después del inicio de los síntomas no ha sido investigada en forma sistemática. Si la heparina es administrada para otras indicaciones (prevención trombosis profunda de venas), la dosis no debe exceder 5.000 unidades 2 veces al día administrada vía subcutánea. La administración de aspirinas en baja dosis puede estar indicada para mejorar el resultado a largo plazo, pero no debe iniciarse durante las primeras 24 horas después del tratamiento con Actilyse.
Efectos Colaterales: Los efectos adversos más frecuentes asociados a Actilyse son sangramientos que resultan en una caída del hematocrito y/o de los valores de hemoglobina. El tipo de sangramiento asociado a terapia trombolítica puede ser dividido en dos amplias categorías: sangramiento superficial, generalmente consecuencia de daño de vasos sanguíneos; sangramientos internos del tracto gastrointestinal o urogenital, retroperitoneo o del SNC o de órganos parenquimatosos. En estudios clínicos con Actilyse ocasionalmente se observó pérdida de sangre significativa desde el tracto gastrointestinal, urogenital o retroperitoneal. Frecuentemente se puede observar equimosis, epistaxis y sangramiento gingival que sin embargo no requieren de acciones específicas. En estudios donde los pacientes fueron tratados de acuerdo con la rutina clínica, por ejemplo, sin cateterización del ventrículo izquierdo, sólo se requirió ocasionalmente de la transfusión sanguínea. Raras veces se ha reportado hemorragia intracraneal (menos de 1%). De ocurrir una hemorragia intracraneal potencialmente grave, particularmente hemorragia cerebral, se debe discontinuar la terapia fibrinolítica. Sin embargo, en general no es necesario reponer los factores de coagulación debido a la corta vida media y a la escasa acción sobre los componentes sistémicos de la coagulación. La mayoría de los pacientes con sangramiento pueden ser manejados sólo mediante la interrupción de la terapia trombolítica y anticoagulante, reponiendo volumen y aplicando presión manual sobre el vaso dañado. Se debe considerar la protamina si se ha utilizado heparina dentro de las 4 horas desde el inicio del sangramiento. En los pocos pacientes que no han respondido a este tratamiento conservador, se pueden indicar en forma criteriosa productos de transfusión. La transfusión de plasma fresco congelado, plaquetas y crioprecipitados se debe considerar con reevaluaciones clínicas después de cada administración. Se busca un nivel de fibrinógeno de 1 g /l con la terapia de Actilyse y puede llevar a embolización de cristales de colesterol o a embolización trombótica en raros casos. En los órganos involucrados esto puede llevar a las consecuencias correspondientes (por ej.: alteración renal en el caso de que se involucre al riñón). En pacientes que reciben Actilyse por infarto al miocardio, la reperfusión exitosa a menudo se acompaña de arritmias. Esto puede requerir de tratamientos convencionales para arritmia. En raras ocasiones se han reportado náuseas, vómitos, caída en la presión sanguínea y aumento de la temperatura. En raros casos se han reportado reacciones anafilactoideas (urticaria, broncoespasmo, hipotensión) cuya relación causal no ha sido establecida. No se ha observado la formación de anticuerpos clínicamente relevantes luego de la administración de Actilyse. No se sabe de ninguna reacción definitivamente alérgica con el uso de Actilyse.
Contraindicaciones: Al igual que con otros agentes trombolíticos, Actilyse no debe ser utilizado en casos donde existe gran riesgo de hemorragica como: diátesis hemorrágica (hemofilia - púrpura). Pacientes tratados con anticoagulantes orales como warfarina sódica. Hemorragia grave manifiesta o reciente. Historia reciente de hemorragia cerebral, intervención quirúrgica intracerebral o intraespinal. Retinopatía hemorrágica como en diabetes (alteraciones de la visión pueden ser síntomas de retinopatía hemorrágica). Grandes traumatismos o intervenciones quirúrgicas en el transcurso de los últimos 10 días. Hipertensión arterial severa no controlada. Parto. Punción reciente de vasos no compresibles como la yugular o subclavia. Endocarditis bacteriana aguda, pericarditis. Pancreatitis aguda. Diagnóstico confirmado de úlcera gastrointestinal durante los últimos 3 meses, varicosis esofágica, aneurisma arterial, malformaciones arteriovenosas. Neoplasias con alto riesgo de sangramiento. Alteración hepática severa incluyendo deficiencia hepática, cirrosis, hipertensión portal, (várices esofágicas) y hepatitis activa. Cirugías mayores o traumas severos durante los últimos 10 días.
Precauciones: El riesgo de hemorragia intracerebral aumenta en pacientes ancianos. Como también aumenta el beneficio del tratamiento en este grupo de pacientes, se debe evaluar cuidadosamente el riesgo/beneficio. Hasta el momento, existe poca experiencia con el uso de Actilyse en niños. Al igual que con todos los trombolíticos, el beneficio terapéutico esperado debe ser analizado con especial cuidado ante el posible riesgo en pacientes con: traumas menores recientes como biopsias, punciones de vasos mayores, inyecciones intramusculares, masajes cardíacos de resucitación; condiciones con riesgo de sangrado aumentado no mencionadas en las contraindicaciones. No se debe administrar una dosis mayor de 100 mg de Actilyse, dado que se ha asociado a un riesgo mayor de sangramiento intracraneal. Existe poca experiencia con la readministración de Actilyse. No se espera que Actilyse produzca reacciones de anafilaxis. De ocurrir una reacción anafiláctica, se debe discontinuar la administración y se debe iniciar un tratamiento adecuado. Se debe evitar el uso de catéteres rígidos. Embarazo y lactancia: existe experiencia muy limitada en relación al uso de Actilyse durante el embarazo y lactancia. En casos de enfermedades de alto riesgo se debe evaluar el beneficio en relación al riesgo potencial. En animales no se han observado efectos teratogénicos tras la administración endovenosa de dosis farmacológicamente activas. En conejos, la embriotoxicidad (letalidad y retardo del crecimiento) se indujo a dosis de 3 mg/kg/día. No hubo efecto en el desarrollo peri-postnatal o sobre parámetros de fertilidad en ratas con dosis de hasta 10 mg/kg/día.
Interacciones Medicamentosas: El riesgo de hemorragia puede aumentar con el uso de derivados cumarínicos, inhibidores de la agregación plaquetaria, heparina y otros agentes que influyan sobre la coagulación sanguínea.
Sobredosificación: A pesar de su especificidad por la fibrina, en caso de sobredosificación (por error de la dosis o administración más rápida que la recomendada) puede producirse una manifiesta reducción del fibrinógeno y de otros componentes de la coagulación. Por lo general, será suficiente esperar hasta la neosíntesis fisiológica de estos factores, después de la interrupción inmediata del tratamiento fibrinolítico. En caso de producirse por esta razón una hemorragia, se recomienda el uso de plasma fresco congelado o sangre fresca. Pueden agregarse además antifibrinolíticos sintéticos.
Incompatibilidades: Una vez reconstituida la solución, ésta puede ser diluida con solución fisiológica estéril (0.9%) hasta un volumen de 1:5. Sin embargo, no debe ser diluida con agua destilada o soluciones de carbohidratos como glucosa. Actilyse no debe ser mezclada con otras drogas ni tampoco debe usarse la misma vía venosa para otras drogas ( ni siquiera heparina).
Conservación: Preservar de la luz solar. No almacenar a más de 25º Celcius. La solución reconstituida puede conservarse bajo refrigeración (4º C) hasta 24 horas y sólo 8 horas a temperatura entre 4º y 25º C. No debe utilizarse más allá de la fecha de vencimiento indicada en el envase. Mantener en lugar firme y seguro.
Presentaciones: Set completo para tratamiento fibrinolítico que contiene: 2 frascos-ampolla con 50 mg de Actilyse liofilizado y 2 frascos con 50 ml de disolvente. Además de 1 cánula de conducción, 1 set de vía venosa y manual de uso.