PARSISTENE

BOEHRINGER INGELHEIM

Fenoterol

Aparato Genito-Urinario : Relajantes Uterinos

Composición: Comprimidos: cada comprimido contiene: Fenoterol Bromhidrato 5 mg. Excipientes c.s. Inyectable: cada ampolla de 10 ml contiene: Fenoterol Bromhidrato 0.5 mg. Excipientes c.s.
Acción Terapéutica: Tocolítico.
Indicaciones: Está indicado para inhibir el parto prematuro entre las 20-37 semanas de embarazo o hasta la maduración pulmonar fetal, donde existe riesgo definitivo de embarazo (por ej.: estado del cuello del útero) y en casos donde el factor desencadenante del parto prematuro no se pueda eliminar. Parsistene inyectable está indicado en casos de distocias de presentación fetal, para permitir su versión externa.
Propiedades: Mecanismo de acción: el bromhidrato de fenoterol es un beta-2 adrenérgico selectivo. La estimulación de los receptores ß-1sólo ocurre a dosis mayores. Fenoterol relaja la musculatura lisa. La relajación uterina se produce como resultado de la gran densidad de receptores ß-2 en el miometrio y es más pronunciada durante el embarazo, de aquí que su uso sea preferentemente tocolítico. La relajación de la musculatura lisa es dosis dependiente y es gatillada por efectos sobre el sistema de la adenilciclasa. El fenoterol además produce efectos sobre el corazón (efecto cronotrópico e inotrópico directo o por reflejo positivo), tremor, sobre el metabolismo de los lípidos y los carbohidratos (lipólisis, glicogenolisis e hiperglicemia) y sobre los niveles de potasio sérico (hipokalemia transitoria, inicial, leve producida por aumento de la resorción de potasio por parte del músculo liso). Estos efectos farmacológicos generalmente sólo ocurren con dosis altas. Fenoterol es efectivo aun a dosis bajas, gracias a su selectividad por los receptores ß2 y este betasimpaticomimético en particular posee un balance positivo entre eficacia de relajación uterina y efectos sobre el sistema cardiovascular. Farmacodinamia: el bromhidrato de fenoterol es un agente simpaticomimético de acción directa, que estimula en forma selectiva los receptores beta-2 a dosis terapéuticas. La estimulación de los receptores beta-1 ocurre sólo si se administran a dosis mayores. La ocupación de receptores beta-2 activa a la adenilciclasa por medio de una proteína Gs, que aumenta los niveles de AMPc intracelular. El aumento de AMPc activa a la proteinkinasa A la que fosforila proteínas específicas en células del músculo liso. Esto a su vez lleva a la fosforilación de la cadena liviana de miosina, inhibición de la hidrólisis de la fosfoinositida y apertura de los canales grandes de calcio activados por potasio. Existen evidencias de que el canal "maxi-K" puede ser activado directamente por la proteína Gs. El fenoterol relaja la musculatura uterina. A dosis mayores se observan también efectos metabólicos como lipólisis, glicogenolisis, hiperglicemia e hipokalemia, esta última causada por la captación de potasio aumentada principalmente por el músculo esquelético. Los efectos beta-adrenérgicos sobre la frecuencia cardíaca y la contractibilidad son causados por el efecto vascular del fenoterol, por estimulación beta-2 cardíaca y a dosis supraterapéuticas por estimulación de los receptores beta-1. El tremor es el efecto más comúnmente observado de los beta-agonistas. A diferencia de los efectos sobre el músculo liso bronquial, los efectos sistémicos de los beta-agonistas están expuestos a experimentar tolerancia. Farmacocinética: la concentración de fenoterol que se alcanza en el estado de equilibrio es de 210 pg/ml tras la administración oral cada 3 horas. Esto es equivalente a una infusión de 0.5 mcg/min. El inicio del efecto tocolítico se produce a concentración plasmática de 200 pg/ml. Luego de la administración oral, el 60% del fenoterol es absorbido, el que sufre metabolismo de primer paso, con lo que la biodisponibilidad oral cae a 1.5%. Después de la administración vía oral, la concentración máxima plasmática se observa al cabo de 1 ó 2 horas y su efecto tocolítico se mantiene hasta 8 horas. Su unión a proteínas plasmáticas es de 40-50%. Administrado tanto por vía oral como endovenosa, se obtienen concentraciones plasmáticas virtualmente idénticas, ya que se ha considerado en su formulación la farmacocinética de ambas presentaciones. El fenoterol administrado en forma sistémica es eliminado según un modelo tricompartimental con vidas medias de T a ½=0.42 min, Tß½=14.3 min y T g ½=3.2 horas. La transformación metabólica del fenoterol en el hombre es casi exclusivamente por sulfonización predominantemente en la pared intestinal y su eliminación es principalmente por vía renal. El fenoterol sin metabolizar, puede atravesar la barrera placentaria alcanzando niveles plasmáticos en el feto de 40% de la concentración materna luego de una infusión prolongada. La eliminación de fenoterol en el feto es más prolongada comparada a la de adultos. Toxicología: estudios de toxicidad agudos se han realizado en ratones, ratas, perros y monos por vía oral, subcutánea, I.V., I.P. y por vía inhalatoria. La DL50 oral se evaluó dentro de un rango de 1.600 a 7.400 mg/kg p.c. en roedores adultos y en conejos, en perros fue de 150 y 433 mg/kg p.c. La DL50 para la vía I.V. en el ratón, rata, conejo y perro fue entre 34 y 81 mg/kg p.c. Al ser administrado por inhalación, la toxicidad fue muy baja. Hasta 670 mg/kg p.c., dependiendo de las especies y del modelo experimental, no se observó mortalidad. Los estudios de toxicidad crónica incluyen a los tests crónicos en ratones, ratas y perros por períodos de hasta 78 semanas y variando las vías de administración, P.O., subcutánea, I.V., I.P. y por inhalación. Resumiendo, los estudios de toxicidad revelaron en perros, conejos, ratón y rata los típicos efectos de la administración de beta-simpaticomiméticos (por ej.: depleción del glucógeno hepático, reducción del contenido de glucógeno muscular, niveles reducidos de potasio sérico, taquicardia). A dosis mayores se observan hipertrofia cardíaca y/o lesiones en ratas, ratón y conejos a varias administraciones durante un período de 4 semanas. En el perro, especie más sensitiva a beta-adrenérgicos, estas lesiones se identificaron a partir de 0.019 mg/kg p.c. Los estudios de inhalación subyugados en monos no revelaron efectos tóxicos relacionados directamente a la sustancia. Los estudios de reproducción no observan efectos teratogénicos ni embriotóxicos en ratas y conejos al ser administrado por inhalación. Fenoterol no afecta la fertilidad. Al administrar dosis de 40 mg/kg p.c./día en forma peroral, no se observan efectos sobre fertilidad del macho ni de la hembra en ratas. Las dosis orales diarias de hasta 25 mg/kg p.c. en conejos y hasta 38.5 mg/kg p.c. en ratones no mostraron efectos embriotóxicos ni teratogénicos. Los efectos tocolíticos en ratas se observaron en dosis de 3.5 mg/kg p.c./día, a 25 mg/kg p.c. se observa un leve aumento de la mortalidad neonatal o fetal. Dosis extremadamente altas de 300 mg/kg p.c./día administradas vía oral y 20 mg/kg p.c./día endovenosa revelaron un aumento en la tasa de malformaciones. La actividad mutagénica no fue observada en análisis in vitro e in vivo realizados con fenoterol. Los estudios de carcinogenicidad en ratones (vía oral 18 meses) y ratas (vía oral e inhalación, 24 meses) revelaron a dosis orales de 25 mg/kg p.c./día de fenoterol que éste induce el aumento en la incidencia de leiomiomas uterinos de actividad mitótica variable en el ratón y leiomiomas meso-ováricos, efecto reconocido de la acción local de los agentes beta-adrenérgicos sobre el músculo liso uterino en ratones y ratas. Considerando el nivel actual de investigación, estos resultados no son aplicables al hombre. Todas las demás neoplasias encontradas son consideradas tipos comunes de neoplasias de ocurrencia espontánea en las líneas utilizadas y no muestran un aumento biológico notable de incidencia como resultado del tratamiento con fenoterol. Los estudios de tolerancia local con administración I.V. e I.A., dermal oclusiva y semioclusiva en conejos y la instilación de una solución de 0.05 ó 0.1% al saco conjuntival de conejos, fueron bien tolerados.
Posología: Según la valoración real de los riesgos del embarazo y de la intensidad de los efectos secundarios, elevación de la frecuencia cardíaca, el médico tratante determinará la duración y posología del tratamiento tocolítico. A menos que se prescriba lo contrario, se recomiendan las siguientes dosis: Inyectable: Tocolisis de urgencia: 1 ml de Parsistene diluido en 9 ml de solución glucosada al 5%. Deben evitarse las soluciones fisiológicas por su contenido en sodio, administrar lentamente por vía I.V. durante 5 minutos. Tocolisis de mantención: infusión I.V. a en dosis de 0.5-3 mcg/min. Preparación: diluir 2 ampollas en 500 ml de solución glucosada al 5% (que proporciona 2 mcg/ml) y administrar 5-30 gotas/min. También se puede preparar más concentrada en 250 ml, pero se debe reducir el goteo a la mitad, 3-15 gotas/min. En el caso de usarse bomba de infusión I.V., se recomienda diluir 1 ampolla en 50 ml de solución glucosada al 5%, y administrar 3 a 18 ml/ hora ( 0.5-3 mcg/min.). Se debe preferir siempre la dosis mínima efectiva y colocar a la paciente en decúbito lateral izquierdo. Comprimidos: 1 comprimido cada 3 a 6 horas. Si se prescribe a continuación de una administración I.V., debe comenzarse la ingestión 15-30 minutos antes de finalizar la infusión y sólo tras haber alcanzado un efecto tocolítico satisfactorio. Los comprimidos deben ser administrados de preferencia antes de las comidas.
Efectos Colaterales: Se puede producir un ligero temblor distal de extremidades (tremor), y aumento de la frecuencia cardíaca materna, inquietud, palpitaciones, taquicardia, mareos. Puede observarse una acidosis metabólica transitoria tanto en la madre (especialmente las que presentan diabetes mellitus preexistente) como en el neonato. La frecuencia cardíaca fetal puede estar aumentada. En el caso de neonatos nacidos poco tiempo después del término del tratamiento con Parsistene, puede producirse una hipoglicemia o anormalidad del equilibrio insulina/glucosa transitorias durante las primeras horas de vida. Como consecuencia de una terapia con beta-2 agonistas, se puede producir una hipokalemia transitoria. La diuresis puede estar reducida, particularmente durante la fase inicial de la infusión. También puede disminuir la motilidad de la parte superior del tracto urinario potenciando alguna retención urinaria preexistente relacionada con el embarazo. Esto se refiere a altas dosis de Parsistene parenteral. La inhibición de la peristalsis intestinal también ha sido observada ocasionalmente pudiendo llevar ocasionalmente a atonía intestinal. En raras ocasiones se han reportado reacciones cutáneas o reacciones alérgicas, especialmente en pacientes hipersensibles. En raras ocasiones con la infusión intravenosa y excepcionalmente con la administración oral de Parsistene puede ocurrir que existiendo sobrecarga de líquidos y al ser administrados corticoides, se produzca edema pulmonar en la madre. Esto puede ser de alto riesgo en ciertas circunstancias. Al igual que con otros beta-agonistas se pueden observar los siguientes efectos secundarios: aumento de la presión sistólica, disminución de la presión diastólica, en raros casos dolor anginoso e isquemia miocárdica, empeoramiento de una insuficiencia placentaria preexistente, agitación, sudoración, vómitos, aumento transitorio de las transaminasas séricas y leve hiperglicemia. Se han observado arritmias y cambios en el ECG, particularmente depresión del segmento ST y cambio de la onda T, particularmente al emplear altas dosis de Parsistene. Estos efectos revierten rápidamente al discontinuar el tratamiento. En casos individuales se han reportado alteraciones psicológicas durante el tratamiento con betamiméticos, a pesar de que no se ha establecido la relación causal. En casos aislados se ha reportado rabdomiolisis simultánea al uso de beta-agonistas, a pesar de que no se ha establecido relación causal hasta el momento. Esto debe ser considerado en casos de mialgia, mioglobinuria, etc. En raras oportunidades se han reportado reacciones cutáneas o alérgicas.
Contraindicaciones: No debe administrarse a pacientes con hipersensibilidad al fenoterol u otros ingredientes inactivos del preparado (particularmente a aquellos con taquiarritmia, cardiopatía hipertrófica obstructiva, estenosis mitral, miocarditis, síndrome Wolff-Parkinson White) síndrome de compresión de la vena cava, hipertensión arterial severa, infarto cardíaco reciente, hipertensión pulmonar severa, tirotoxicosis severa, feocromocitoma, hipokalemia, infección ovular, hemorragia uterina severa (placenta previa), psicosis, insuficiencia hepática o renal. El tratamiento tocolítico no está indicado en caso de que el feto tenga malformaciones severas sin oportunidad de sobrevida.
Precauciones: El médico debe ponderar los beneficios versus probables riesgos en pacientes con: hipertensión arterial, hipotensión arterial, intolerancia a los beta-adrenérgicos, enfermedades musculares, preeclampsia, gestosis, insuficiencia placentaria y constipación. Diabetes mellitus controlada en forma insuficiente, distrofia miotónica. Atonía intestinal, hipoproteinemia. Se debe realizar un ECG antes del inicio de la terapia para detectar posibles contraindicaciones en forma precoz. Se debe suplementar con potasio de existir hipokalemia al comienzo del tratamiento. Se recomienda controlar el pulso y la presión arterial de la madre durante la terapia, así como la frecuencia cardíaca del feto. En casos de taquicardia importante (más de 130 latidos por minuto o un aumento mayor al 50% de la frecuencia basal del pulso) o la aparición de hipertensión (o hipotensión arterial) se recomienda reducir la dosis de inmediato. En pacientes que desarrollan signos de insuficiencia cardíaca, angina, disnea o dolor precordial se debe suspender la administración y evaluar con ECG. Se debe evitar la sobrecarga debido a que en raras oportunidades se han reportado casos de edema pulmonar en pacientes tratadas con drogas tocolíticas. Se presenta con mayor frecuencia en pacientes tratadas en forma concomitante con corticoides. Durante el tratamiento con Parsistene, el consumo de líquidos no debe pasar de 2.000 ml y se debe monitorear el balance hídrico. Esto es especialmente recomendable en pacientes con alteraciones que lleven a retención de líquido (preeclampsia y alteración renal). Se debe observar la evidencia de retención de líquidos y de posible edema pulmonar (tos irritativa y disnea). Si se desarrolla edema pulmonar, el tratamiento con Parsistene se debe discontinuar inmediatamente. En presencia de un retardo del crecimiento intrauterino, especialmente por insuficiencia placentaria crónica, el tratamiento tocolítico con Parsistene debe realizarse sólo hasta que el feto sea viable, ya que el tratamiento prolongado con tocolíticos puede retardar la maduración pulmonar. En pacientes con diabetes se debe monitorear regularmente los niveles de glucosa sanguínea y renal durante el tratamiento con Parsistene. Si la diabetes requiere ser tratada, se debe aumentar la dosis de insulina durante el tratamiento. Como medidas de precaución, se deben monitorear los electrolitos, particularmente el potasio y se debe realizar un ECG antes de la anestesia. La concentración de anestésicos debe ser baja a pesar de que la conocida sensibilización del miocardio hacia los betamiméticos por inhalación de anestésicos no ha sido demostrada para Parsistene. Se requiere del vaciamiento gástrico antes de la inducción de la anestesia aun en pacientes en ayuno, con el fin de prevenir la aspiración del contenido gástrico. Esto se debe a los cambios en la motilidad intestinal y al reducido tono del esfínter esofágico asociado al embarazo, y el uso de Parsistene y anestesia pueden promover el reflujo esofagial o la aspiración de secreciones gástricas acumuladas. Los signos clínicos de distrofia miotónica pueden aumentar durante el tratamiento tocolítico con Parsistene. En estos casos se recomienda la administración de fenitoína. El uso de tocolíticos puede atenuar las manifestaciones del desprendimiento placentario. De producirse el parto al poco tiempo del tratamiento con Parsistene, se debe monitorear al neonato en relación a una posible hipoglicemia y acidosis, debido al posible paso de lactato, ketoácidos, etc. a través de la placenta. Se debe controlar la evacuación regular de heces durante el tratamiento con Parsistene. Si se ha producido ruptura de membranas y existe dilatación del cuello de 2-4 cm, la probabilidad de éxito del tratamiento tocolítico es escaso.
Interacciones Medicamentosas: Debe evitarse la administración junto con inhibidores de la síntesis de prostaglandinas, calcio y vitamina D, ni tampoco junto con dihidrotaquisterol. Tampoco debe administrarse junto con otros simpaticomiméticos debido a que pueden aumentar los síntomas cardíacos de sobredosis. Un efecto similar se puede producir con la administración de antidepresivos tricicíclicos e inhibidores de la MAO. La administración de anticolinérgicos sistémicos puede aumentar el efecto de Parsistene. Puede administrarse junto con sulfato de magnesio. No debe ser administrado junto con inhibidores de la sintetasa de prostaglandina. La combinación de Parsistene con glucocorticoides puede estar indicada a condición de un riguroso análisis de los riesgos y beneficios terapéuticos, tanto para el feto como para la madre, debido al riesgo de edema pulmonar. Los betabloqueadores cardioselectivos inhiben la acción del fenoterol sobre la musculatura cardíaca permitiendo la acción tocolítica de Parsistene, en cambio los betabloqueadores no cardioselectivos inhiben la acción tocolítica de Parsistene. Esto debe considerarse al utilizar betabloqueadores como tratamiento de una sobredosis severa. Su uso junto con anestésicos halogenados (halotano, tricloroetileno enflurano) sensibiliza el miocardio, sin embargo algunos estudios no han confirmado esta situación para Parsistene. Aquellos anestésicos de acción inotrópica negativa deben ser usados con precaución debido a que una posible disfunción ventricular izquierda puede aumentar la presión hidrostática de la vena pulmonar, aumentando el riesgo de edema.
Sobredosificación: Se manifiesta por un marcado aumento de la frecuencia cardíaca materna, palpitaciones, tremor, flushing, hipertensión, hipotensión incluyendo shock, dolor anginal, arritmias, hipokalemia e hiperglicemia. Se debe observar la aparición de posibles síntomas de edema pulmonar. Pueden ocurrir síntomas gastrointestinales como vómitos y náuseas. El tratamiento es eminentemente sintomático. En caso de hipotensión debe colocarse a la paciente en decúbito lateral y/ o sustituir volumen y administrar expandidores del plasma. En pacientes diabéticas o con problemas metabólicos, puede requerirse aumentar las dosis de insulina y tratar la acidosis. Se pueden abolir todos los efectos de Parsistene mediante el uso de beta-bloqueadores no cardioselectivos. Sin embargo se debe tener presente un posible agravamiento de la broncoconstricción en pacientes con asma bronquial. En caso de insuficiencia cardíaca y/o edema pulmonar debe ser tratada en una unidad de cuidados intensivos.
Presentaciones: Comprimidos: envase conteniendo 20 comprimidos. Inyectable: envase conteniendo 1 ampolla.